Esame delle Urine delle 24 Ore: Scopri Tutto su Catene Kappa e Lambda e Come Interpretarle Correttamente!

Le immunoglobuline, note anche come anticorpi, sono prodotte dalle cellule B del sistema immunitario. Servono all’organismo per difendersi da agenti estranei. Ogni immunoglobulina è costituita da due catene pesanti (identiche, dello stesso tipo) e da due catene leggere (identiche, dello stesso tipo). Le immunoglobuline sieriche vengono suddivise in 5 classi differenti (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE) caratterizzate ognuna da un tipo particolare di catena pesante (? , ? , µ, ? , ?); le catene leggere possono essere ?.

Le catene leggere kappa e lambda (vedi catene leggere kappa e lambda ematiche) che non si combinano a formare immunoglobuline complete vengono rilasciate nel sangue e lasciate passare dai reni, in piccola quantità, nelle urine. Possono essere eliminate con le urine nel caso in cui si verifichi una loro eccessiva produzione per cui, essendo molecole piccole, passano il filtro renale o nel caso di insufficienza renale.

Catene Leggere Libere: Produzione e Concentrazione

La concentrazione plasmatica di catene leggere nel soggetto normale comunque è molto bassa; esse infatti, grazie al loro basso peso molecolare, passano rapidamente nel filtrato glomerulare renale, vengono riassorbite a livello tubulare e qui vengono catabolizzate. In alcune situazioni si verifica una produzione eccessiva di catene leggere con conseguente accumulo delle stesse nel plasma.

L'aumento di concentrazione nel sangue delle catene leggere k o λ può essere di due tipi: policlonale o monoclonale. Policlonalità significa che le catene leggere presenti sono quelle prodotte da tutti gli insiemi (cloni) di linfociti che producono tutto il repertorio di anticorpi, meccanismo di difesa specifico dell'organismo.

Aumento Policlonale

Un aumento di catene leggere policlonali può essere dovuto a un danno renale, che ne diminuisce la capacità di metabolizzarle ed eliminarle: entrambi i tipi k e λ aumentano, perciò il loro rapporto rimane invariato.

Catene Leggere Monoclonali e Proteinuria di Bence Jones

Le catene leggere urinarie possono quindi essere policlonali o monoclonali: in questo ultimo caso costituiscono la proteinuria di Bence Jones. Per proteinuria di Bence-Jones si intende la presenza nelle urine di catene leggere immunoglobuliniche monoclonali, ossia prodotte da un singolo clone di cellula B.

Importanza Clinica della Ricerca delle Proteine di Bence Jones

La ricerca della BJP è principalmente indicata per la diagnosi e la prognosi di malattie immunoproliferative, discrasie plasmacellulari, in particolare per la diagnosi differenziale fra gammapatie d’incerto significato (MGUS), mieloma multiplo e malattia di Waldenstrom, per il controllo nel tempo della stabilità di una MGUS e per la stadiazione, il monitoraggio e la risposta alla terapia nel mieloma.

Nelle indagini di esclusione del Mieloma Multiplo è necessario eseguire la ricerca delle Proteine di Bence Jones, infatti in caso di “mieloma micromolecolare” frequentemente l’elettroforesi del siero non presenta significative e specifiche alterazioni.

Mieloma Multiplo: Diagnosi e Stadiazione

Il mieloma multiplo (MM) è una patologia neoplastica avente origine da plasmacellule monoclonali che proliferano e si espandono al livello del midollo emopoietico, provocando un danno all’organismo. Le plasmacellule monoclonali producono la cosiddetta componente monoclonale, costituita da immunoglobuline identiche tra loro che migrano in modo omogeneo al quadro proteico elettroforetico e formano così il caratteristico picco monoclonale.

Pressoché tutti i casi di mieloma sono preceduti da due fasi clinicamente silenti, quella di componente monoclonale di incerto significato (MGUS) e la sua evoluzione in MM smouldering (asintomatico, SMM), che esita infine nella forma sintomatica del MM, caratterizzata dalla comparsa di un danno d’organo correlato alla proliferazione delle cellule di mieloma o alla loro produzione della paraproteina monoclonale.

La diagnosi di MM si basa sull’evidenza di almeno il 10% di plasmacellule monoclonali a livello midollare. Il mieloma multiplo smouldering (asintomatico o indolente) è un quadro clinico caratterizzato dalla presenza di almeno il 10% plasmacellule monoclonali a livello del midollo (o di una componente monoclonale sierica > 3 gr/dl o urinaria > 500 mg/die) in assenza di segni o sintomi di danno d’organo correlato alla patologia proliferativa.

Sino alla fine del 2014, la diagnosi di MM sintomatico richiedeva quindi la presenza di almeno il 10% di plasmacellule monoclonali midollari (o una componente monoclonale sierica ≥ 3 gr/dl), accompagnata dalla presenza di almeno uno tra i segni o sintomi di danno d’organo correlati al mieloma e comunemente rappresentati (e riassunti) dall’acronimo CRAB: ipercalcemia, insufficienza renale, anemia e lesioni ossee (“bone lesions”). Nel novembre 2014, tuttavia, l’International Myeloma Working Group (IMWG) ha pubblicato nuove linee-guida in merito ai nuovi criteri diagnostici per il mieloma.

Uno studio della Mayo Clinic, condotto su una coorte di pazienti affetti da SMM diagnosticato tra il 1996 e il 2010, ha descritto una sotto-popolazione pari al 3% di pazienti con un’invasione midollare da parte di plasmacellule monoclonali superiore o uguale al 60%. A 2 anni, nel 95% di questi pazienti si è assistito a una progressione di mieloma da smouldering asintomatico, con un tempo mediano di progressione di circa 7 mesi3. Il normale rapporto tra catene leggere libere kappa e lambda (K/L) misurabili nel siero è compreso tra 0,26 e 1,65; la presenza di una popolazione plasmacellulare monoclonale esprimente una delle due catene K/L porta a un inevitabile sbilanciamento nel rapporto tra le due.

Ruolo della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN)

Nella stadiazione e nel follow-up del mieloma, sia esso smouldering o attivo, la risonanza magnetica nucleare (RMN) riveste un ruolo fondamentale. In RMN si possono evidenziare sia anomalie diffuse che lesioni focali. Hillengass et al. hanno applicato la metodica della RMN whole-body a 196 pazienti con SMM, evidenziando lesioni focali nel 28% dei casi. Il 15% dei pazienti esaminati ha presentato > 1 lesione focale; in questo gruppo di pazienti il tempo mediano di progressione è risultato pari a 13 mesi, con un 70% di pazienti progrediti a 2 anni.

La RMN riveste quindi un ruolo fondamentale nella stadiazione del paziente con SMM per una corretta definizione clinica; nella stadiazione del paziente con nuova diagnosi di mieloma sintomatico, specialmente laddove è presente un esame radiografico convenzionale negativo per coinvolgimento osseo; così come nella stadiazione dei pazienti affetti da plasmocitoma osseo solitario.

Inoltre, la RMN rappresenta un esame fondamentale sia per discriminare tra cedimenti vertebrali su base osteoporotica o correlati al mieloma, sia per descrivere con precisione la compressione del midollo o delle radici nervose, risvolto essenziale per un eventuale approccio chirurgico.

Indagini di Laboratorio e Coinvolgimento Osseo

Per un corretto inquadramento della malattia occorre eseguire specifici test per definire la qualità e la quantità della componente monoclonale, sia sul siero che sulle urine. La presenza di plasmacellule a livello midollare è confermata mediante aspirato midollare e biopsia ossea. Il coinvolgimento osseo è una caratteristica frequente dei pazienti con mieloma, tra i quali circa il 70-80% presenta lesioni osteolitiche alla diagnosi.

Il principale esame per la rilevazione di lesioni ossee è rappresentato dalla radiografia convenzionale estesa a tutto lo scheletro (sistematica scheletrica). Le lesioni osteolitiche rilevabili mediante Rx hanno il classico aspetto litico, in assenza di orletto sclerotico; le lesioni si localizzano preferenzialmente a livello della colonna vertebrale, delle coste, del cranio e del bacino.

Il Dosaggio delle Catene Leggere Libere (sFLC)

Il dosaggio delle catene leggere (kappa, k, o lambda, λ) LIBERE nel siero (serum Free Light Chains, sFLC) e la determinazione del loro rapporto (FLC-R) sono raccomandati dalle più recenti Linee Guida internazionali nel paziente affetto da patologia plasmacellulare clonale a scopo diagnostico, prognostico e di pianificazione del monitoraggio.

Normalmente le catene leggere libere nel siero, cioè sganciate dalla catena pesante, sono riscontrabili a concentrazioni molto basse, in quanto sono filtrate a livello renale e rapidamente riassorbite e degradate. In corso di malattie infiammatorie o infettive croniche si verifica un’aumentata produzione di Ig diverse, policlonali; anche le catene leggere k e λ libere aumentano, ma in modo sostanzialmente parallelo per cui il loro rapporto non cambia in maniera significativa.

In corso di patologia proliferativa plasmacellulare clonale (gammopatia monoclonale di significato indeterminato o MGUS, mieloma, amiloidosi AL, linfomi) le plasmacellule clonali producono una stessa Ig identica per catena pesante e leggera chiamata “componente monoclonale o cM”.

L’elettroforesi delle sieroproteine (EFS) consente di dosare la cM che si evidenzia al tracciato come un incremento della banda o frazione gammaglubulinica a base stretta. Nelle forme a maggior attività proliferativa e/o più differenziate e atipiche vi è un eccessiva produzione della catena leggera clonale che rimane libera per cui il FLC-R si sbilancia.

Alla diagnosi di MGUS (la forma più frequente di patologia plasmacellulare) il FLCR è generalmente normale. Un rapporto alterato (30% dei casi) rientra insieme ad altri fattori nella definizione di una diversa tendenza evolutiva a Mieloma, quindi è importante per pianificare il monitoraggio del paziente. Inoltre secondo alcuni ricercatori in presenza di FLC-R normale possono essere limitare a casi particolari le indagini volte alla quantizzazione della catena leggera nelle urine (proteinuria di Bence Jones, esame che richiede la raccolta delle urine delle 24 ore ed è spesso impreciso).

In corso di mieloma a cM intera il test è utile nella identificazione dai pazienti con malattia asintomatica (mieloma smouldering) a maggior rischio di progressione a malattia conclamata, nel monitoraggio e nella definizione della qualità della risposta al trattamento. Il test è particolarmente importante in caso di patologie plasmacellulari più rare in cui la cM è costituita prevalentemente da catena leggera (mieloma a catene leggere, mieloma non secernente, amiloidosi AL). In questi casi la EFS mostra ipogammaglobulinemia piuttosto che picco a base stretta monoclonale in quanto il clone plasmacellulare produce pressoché esclusivamente catena leggera che viene filtrata a livello renale.