Nessun esame può essere preciso al 100%. C’è sempre un margine di errore, per quanto minimo, che non può essere eluso.
Screening Mammografico: Benefici e Limiti
Prendiamo la mammografia: una tecnologia non perfetta, certo, ma l’unica che finora, tramite screening, ha permesso di ridurre la mortalità per tumore al seno, anche oltre il 40%.
Consideriamo ora un'altra città, uguale alla precedente ma dotata di un programma di screening mammografico conforme alle linee guida europee che invita in maniera regolare le mille donne tra i 50 e i 51 anni a eseguire una mammografia ogni due anni per un periodo di 20 anni.
La maggior parte delle donne che partecipano al programma avranno referti mammografici negativi e il vantaggio consisterà nella conferma delle loro buone condizioni di salute.
D’altra parte gli aspetti negativi possono solo riferirsi al possibile disagio e all’ansia a breve termine per l’esecuzione dell’esame.
Gli screening mammografici sono riconosciuti come interventi in grado di ridurre la mortalità per tumore della mammella nelle donne con più di 40 anni in quote variabili a seconda dei range d’età, passando dal 16-35% (nelle donne tra i 50-69 anni) fino al 15-20% (nelle donne tra i 40-49 anni), offrendo un beneficio ridotto nelle donne più giovani probabilmente a causa della bassa incidenza del tumore, della rapidità di crescita e della maggiore radio-opacità dei tessuti mammari nelle donne di età inferiore ai 50 anni (1).
La mammografia è l'unico test di screening che ha un effetto sulla riduzione della mortalità per neoplasia mammaria, con una sensibilità dall'80% al 95% e una specificità dall'88% al 98% in mammelle con densità parenchimale normale, ma questi valori si riducono del 30%-48% in donne con tessuto parenchimale estremamente denso (2).
Le linee guida cliniche raccomandano un approccio personalizzato allo screening mammografico che consideri i potenziali rischi e benefici (3).
L'Impatto dei Falsi Positivi nello Screening Mammografico
Ebbene in quest’ultimo caso, cioè dopo un'esperienza di falso positivo, le donne sembrano però essere meno propense a partecipare nuovamente allo screening mammografico, secondo uno studio americano da poco pubblicato su Annals of Internal Medicine.
Lo studio - condotto da Diana Miglioretti, a capo della Divisione di Biostatistica dello UC Davis Comprehensive Cancer Center - ha analizzato i dati di oltre 3 milioni e mezzo di mammografie eseguite tra il 2005 e il 2017 negli Stati Uniti, su oltre un milione di donne tra i 40 e i 73 anni.
Dai dati emerge che il 77% delle donne che hanno avuto un risultato negativo fin da subito partecipa allo screening successivo, mentre la percentuale scende al 61% dopo un risultato falso-positivo.
Non sappiamo, al momento, se i dati italiani sull’impatto dei falsi positivi sono in linea con quelli statunitensi o se ne discostano, trattandosi di due programmi di screening molto diversi (sono attualmente in corso le verifiche da parte del Gruppo Screening Mammografico, Gisma).
In ogni caso, i numeri presentati nello studio meritano una riflessione: “È importante che le donne con risultati falsi positivi continuino a sottoporsi allo screening ogni uno o due anni (a seconda delle indicazioni del centro screening, ndr.) - ha detto Miglioretti - Un risultato falso positivo, soprattutto se si traduce in una diagnosi di malattia benigna del seno, è infatti associato a un rischio maggiore di ricevere una diagnosi di cancro al seno in futuro.
Cause e Conseguenze dei Falsi Positivi
I motivi per cui può essere necessario un esame di secondo livello sono diversi.
Un altro potenziale danno per le donne sottoposte a screening è l’identificazione di un “falso positivo”, ovvero di un’anomalia sospetta che non viene confermata dai successivi esami di approfondimento.
Si trattava di un falso allarme.
Seppure la rilevazione di un sospetto non sia equivalente a una diagnosi positiva, si parla comunque di “falso positivo” a causa delle indagini necessarie per verificarne l’esatta natura.
Considerando la percentuale più bassa ciò significa che tra le donne che si sottopongono a 10 cicli di screening, 1 su 5 avrà un risultato falso positivo, ossia il rischio cumulativo dopo 20 anni di screening biennale per le donne che hanno iniziato lo screening di età compresa tra 50 e 51 anni è del 20,0% (5).
Non vi è dubbio che i falsi positivi siano causa di ansia.
Le conseguenze negative psicologiche legate a questo percorso di accertamento sono state studiate e descrivono solo un impatto nel breve periodo, riconducibile all’ansia.
“È certamente vero che le donne, in generale, non vivono bene il richiamo all’approfondimento, conferma a Salute Seno Francesca Caumo, direttore della Radiologia Senologica ed Oncologica radiologa senologa presso l’Istituto Oncologico Veneto di Padova e Vice Presidente del Gisma: “Nella mia esperienza, nella maggior parte dei casi questo è dovuto a ritardi nella chiamata ad approfondimento legati a problemi organizzativi: per esempio quando una donna viene richiamata dopo un mese o un mese e mezzo dalla mammografia, invece che entro i 15 giorni previsti. Per fortuna non sono casi frequenti, ma può capitare”.
“In Italia abbiamo un programma di screening ben impostato e che dà ottimi risultati - prosegue Caumo - Ovviamente è migliorabile e il Gisma, la Società Italiana di Radiologia Medica Sirm e i radiologi senologi stanno facendo un grande sforzo per creare un sistema sempre più performante, che assicuri la presenza di personale medico e tecnico dedicato, che permetta di effettuare i richiami in un tempo adeguato, che favorisca una comunicazione chiara e la presa in carico della paziente in caso di tumore. Di qui l’importanza di creare la collaborazione tra lo screening e le Breast Unit.
Falso Positivo e Rischio di Cancro al Seno
È dimostrato che le donne con un risultato falso positivo allo screening mammografico hanno un rischio maggiore di sviluppare il cancro al seno entro 10 anni di follow-up rispetto a donne senza risultati falsi positivi (8).
Il rischio era più elevato nelle donne che presentavano calcificazioni, indipendentemente dal fatto che lo fossero (HR, 2,73; IC 95%: 2,28, 3,28; P < 0,001) o meno (HR, 2,24; IC 95%: 2,02, 2,48; P < 0,001).
Le donne che si erano sottoposte a più di un esame con risultati falsi positivi e nelle quali le caratteristiche mammografiche si erano modificate nel tempo avevano un rischio di cancro al seno molto aumentato (HR, 9,13; IC 95%: 8,28, 10,07; P < 0,001).
L’analisi congiunta dei dati individuali provenienti da tre programmi di screening di popolazione in Europa, ha consentito di stimare un rischio due volte più elevato di cancro al seno rilevato dallo screening e cancro di intervallo tra le donne con precedenti risultati falsi positivi rispetto a quelle con test negativi (9).
Allo stesso modo il rischio è risultato aumentato di quattro volte dopo un secondo risultato di screening falso positivo e, dopo aver riscontrato un risultato falso positivo, il rischio sia di cancro al seno rilevato dallo screening che di cancro al seno è rimasto aumentato di 12 anni.
Ruolo di Caratteristiche Individuali, Neoplasia e Tempo
Uno studio su circa mezzo milione di donne ha indagato i risultati a lungo termine di un risultato mammografico falso positivo e ha analizzato se l’associazione con il cancro al seno differiva in base alle caratteristiche individuali, del tumore e del tempo trascorso dal risultato falso positivo (10).
L'incidenza cumulativa a 20 anni del cancro al seno tra le donne con un risultato falso positivo rispetto a quelle senza è stata rispettivamente dell'11,3% e 7,3%.
Il rischio di neoplasia mammaria era più elevato nelle donne tra i 60 e 75 anni (HR 2,02) rispetto a quelle tra i 40 49 anni (HR 1,38).
Il rischio era più elevato tra le donne con una densità mammaria inferiore (HR 4,65) rispetto a quelle con mammelle a densità più elevata (HR 1,60).
Le donne sottoposte a biopsia avevano un rischio più elevato di cancro al seno (HR 1,77) rispetto a quelle senza biopsia (HR 1,51).
Rispetto alle caratteristiche della neoplasia il maggior rischio del falso positivo era associato a lateralità e dimensioni, con un HR di 1,92 per un cancro ipsilaterale al falso positivo rispetto a un HR 1,28 per un cancro controlaterale.
Inoltre, in caso di falso positivo era maggiore il rischio (HR 1,78) di avere un tumore più grande (≥ 20 mm).
Rispetto al tempo trascorso dal falso positivo l’aumento del rischio di cancro al seno sul lato ipsilaterale è stato massimo entro i primi 4 anni di follow-up, mentre un aumento stabile del rischio a lungo termine è stato osservato anche per i tumori sul lato controlaterale.
Le donne con un risultato falso positivo avevano un rischio maggiore di mortalità per tutte le cause (HR 1,07) e di morte per cancro al seno (HR 1,84).
Punti di Attenzione per la Pratica Clinica
Nelle donne con un risultato falso positivo allo screening, nel tentativo di personalizzare un programma di sorveglianza adeguato all’aumentato rischio di cancro al seno, alcuni risultati dello studio andrebbero considerati con attenzione.
In particolare: verificare se la donna ha avuto una biopsia, l’età al risultato falso positivo della mammografia e il grado di densità mammografica del seno.
Quindi, sembra opportuna una sorveglianza stretta e intensiva per i successivi due cicli di screening.
Inoltre, è raccomandabile promuovere la consapevolezza a lungo termine della malattia tra le donne con un risultato falso positivo.
Biopsia al Seno: Importanza e Possibili Errori
La diagnosi precoce è aspetto fondamentale in oncologia e quindi anche per la cura del tumore al seno.
In caso di lesioni sospette agli accertamenti diagnostici di primo livello come la mammografia e l’ecografia, si rende necessario eseguire una biopsia al seno per confermare o escludere la presenza del tumore.
Può capitare, tuttavia, che la biopsia al seno venga sbagliata e ciò porta ad un ritardo nella diagnosi che può determinare gravi conseguenze per la paziente ed il diritto a richiedere un risarcimento.
La biopsia al seno detta anche agobiopsia è un esame diagnostico che consiste nel prelevare con un ago, sotto guida strumentale (generalmente ecografica o mammografica), del materiale biologico dalla ghiandola mammaria di una paziente per studiarne la natura mediante esame istologico.
La biopsia al seno è un esame di secondo livello che viene prescritta alla donna quando si ha un sospetto di una lesione mammaria maligna.
Questo sospetto può nascere a seguito di un esame mammografico o ecografico di screening ossia eseguito in maniera preventiva in assenza di lesioni palpabili al seno, oppure quando la donna, all’autopalpazione, ha già riconosciuto “qualcosa” di anormale al suo seno.
In tutti i casi di biopsia al seno sbagliata, qualunque sia la causa dell’errore, si genera un ritardo diagnostico che, a seconda della sua entità, potrà avere anche gravi conseguenze sulla salute della donna.
- Minore efficacia delle cure e minori opzioni terapeutiche: se il tumore viene intercettato tardivamente, le possibilità terapeutiche potranno essere minori e le cure meno efficaci.
- Maggiore aggressività del trattamento chirurgico: un tumore preso in ritardo potrebbe richiedere un trattamento chirurgico più invasivo ossia produttivo di una demolizione della mammella più aggressiva.
Sì, anche l’ecografia al seno può non essere precisa al 100%, anche se eseguita correttamente.
Se l’errore diagnostico ha causato un danno alla salute, la paziente avrà diritto a richiedere un risarcimento dei danni subiti.
Una biopsia sbagliata o un’ecografia imprecisa possono avere gravi conseguenze sulla salute e sulla vita delle pazienti.
Esami di Laboratorio: Falsi Positivi
Gli esami del sangue e delle urine sono test di laboratorio molto comuni, i cui risultati sono in genere molto attendibili.
Nonostante ciò, è sempre possibile che, sebbene in pochi casi, un test di laboratorio dia dei risultati errati.
- Risultati falsamente positivi (falsi positivi): si parla di un risultato falso positivo quando un test di laboratorio mostra un risultato indice di patologia (o comunque alterato) quando invece il soggetto è sano (e, quindi, il parametro misurato non dovrebbe essere alterato).
- Risultati falsamente negativi (falsi negativi): al contrario del caso riportato sopra, si parla di un risultato falso negativo quando un test di laboratorio restituisce un risultato normale quando invece è effettivamente presente una condizione anomala (ad esempio, il soggetto ha una infezione).
Dal punto di vista tecnico i risultati falsi positivi dei test possono essere dovuti a contaminanti presenti nel campione analizzato (come per esempio i test di gravidanza sulle urine, che risentono della presenza di sangue, o secrezioni vaginali e possono dare un risultato falso positivo).
Dal punto di vista tecnico i risultati falsi negativi dei test possono essere dovuti a prelievi non eseguiti correttamente, a contaminazioni del campione o a limiti tecnologici che, in alcuni casi, non permettono di ottenere risultati corretti (ad esempio il test antigenico per SARS-CoV-2 non è in grado di rilevare la presenza delle proteine virali sotto una certa soglia limite, dando quindi in certi casi, dei risutati falsi negativi).
Il problema della sovradiagnosi rappresenta sicuramente un danno significativo perché comporta una diagnosi di tumore al seno senza una controparte di benefici (se chi la riceve non avesse partecipato al programma di screening, non avrebbe dovuto sottoporsi a ulteriori accertamenti e trattamenti).
Le sovradiagnosi sono dovute alla rilevazione da parte dei programmi di screening di tumori poco aggressivi e in fase di sviluppo precoce, per esempio, in situ, e di tumori invasivi in fase di sviluppo molto precoce.
Le conoscenze attuali impediscono di distinguere tra i tumori che diventeranno aggressivi e quelli che non costituiscono una minaccia per la vita.
Come si Esegue l’Esame Istologico?
L’istologia è la branca della medicina che studia i tessuti e le loro anomalie per diagnosticare eventuali malattie.
L’esame istologico, detto anche istopatologico, è un’analisi condotta al microscopio di campioni di tessuti organici prelevati tramite biopsia, per individuare dei segni e delle alterazioni indici di malattia.
Si tratta di un test di laboratorio fondamentale per esempio per la diagnosi di tumore, che sia maligno o benigno, ma anche di epatiti (infiammazioni del fegato), di nefriti (infiammazioni del rene), di infezioni dei linfonodi e di diverse malattie della pelle .
L’esame istologico non è sinonimo di esame citologico: l'esame citologico si occupa infatti nel dettaglio dello studio delle cellule del tessuto esaminato, per capire se vi sono in esse delle mutazioni genetiche che indicano la presenza di una malattia.
L’esame istologico esamina frammenti del tessuto allo scopo per valutarne la struttura.
Chiaramente ogni referto istologico è diverso perché dipende qual è la condizione che si esamina.
Le tecniche molecolari usate per analizzare la struttura molecolare dei tessuti.
La diagnosi, cioè il tipo di tumore (maligno/benigno) e la stadiazione, ovvero quanto le cellule neoplastiche divergono rispetto a quelle sane in una scala di riferimento e la proliferazione, ovvero la velocità con cui le cellule tumorali si moltiplicano, che ci dice quanto la neoplasia sia aggressiva.
La biopsia è il prelievo di quella minima parte di tessuto che serve per fare l’esame istologico.
- La biopsia punch,che si esegue sulla cute tramite piccoli bisturi, per esempio nel caso di nei o macchie sospette della palle.
- La biopsia con ago aspirato che viene introdotto nella zona da prelevare sotto controllo di ecografia, o TAC o raggi X. Si usa normalmente per prelevare dei noduli al seno o per asportare del tessuto dal midollo osseo.
- La biopsia di escissione (asportazione), è invece un intervento chirurgico, necessario quando serve prelevare una porzione più consistente per la quale non è possibile usare un’altra tecnica.
La preparazione del paziente per il prelievo di un campione tissutale varia in base alla sede e alla tecnica utilizzata per la biopsia.
In alcuni casi, il medico potrebbe consigliare di sospendere temporaneamente l'assunzione di farmaci anticoagulanti o antiaggreganti, previo consulto con il medico curante, per ridurre il rischio di sanguinamento.
Per biopsie eseguite in anestesia locale, generalmente non è necessaria una preparazione specifica, mentre per procedure più invasive, come una biopsia epatica o polmonare, potrebbe essere richiesto il digiuno nelle ore precedenti l'esame.
Come ogni procedura medica, la biopsia può comportare alcune complicanze, ma è rarissimo che siano gravi.
Tra gli effetti collaterali più comuni vi sono il dolore locale e la formazione di ematomi nella zona del prelievo.
In alcuni casi, possono verificarsi infezioni, che richiedono trattamento antibiotico.
Per biopsie che interessano organi interni, come polmoni o fegato, esiste un piccolissimo rischio di complicanze più gravi, come il pneumotorace (presenza di aria nella cavità pleurica) o emorragie interne.
Infine, un ultimo tipo di biopsia è la biopsia perioperatoria, che viene eseguita in sala operatoria mentre si esegue un intervento per capire la natura del tessuto che si sta operando e capire come proseguire. In questo caso si parla di esame istologico estemporaneo.
In genere si richiede questa urgenza in caso di sospetto tumore rilevato in sede di intervento chirurgico oppure per stabilire l’estensione delle massa e stabilire fino a dopo andare ad incidere e rimuovere.
L’esame istologico estemporaneo è un test rapido, dove il campione viene sottoposto a congelamento, sezionato e subito analizzato per definire la tipologia di lesione.
Non ha dunque la stessa attendibilità dell’istologico standard, eseguito con le tecniche e i tempi che abbiamo visto, ma consente una prima valutazione che permette all’equipe di decidere seduta stante come procedere con l’intervento che stanno eseguendo.
Differenziazione tra Esame Istologico e Citologico
L'esame istologico e l'esame citologico si differenziano principalmente per il tipo di campione analizzato e l'obiettivo diagnostico.
L'esame istologico prevede l'analisi di un frammento di tessuto, permettendo una valutazione dettagliata dell'architettura cellulare e della disposizione delle cellule all'interno del tessuto stesso.
Al contrario, l'esame citologico si basa sullo studio di singole cellule o gruppi di cellule prelevate mediante agoaspirato, scraping o lavaggio di cavità corporee, e si utilizza principalmente per indagini rapide e di screening, come nel caso del Pap-test.
Come si Esegue l'Esame Istologico?
- Inclusione, fase in cui il campione precedentemente privato della componente acquosa, viene incorporato ad altro materiale più saldo ma inerte. La procedura standard prevede l’uso della formalina, che ha lo scopo di stabilizzare i campioni biologici sezionati, e la conservazione permanente in paraffina liquida.
- Sezionamento, è questa la parte più importante dell’intero esame. Consiste nel sezionare il materiale biologico precedentemente trattato in “fette” sottilissime che possano essere osservate anche in controluce. Il sezionamento permette di visionare dettagli minuti della struttura cellulare ingranditi al microscopio ottico o elettronico, e si ottiene attraverso strumenti detti microtomi, in grado di “affettare” il campione in strisce estremamente sottili (nell’ordine di micron-μm) e con un grado di spessore che varia a seconda del tipo di campione e all’esame da effettuare.
- Colorazione, altro passaggio fondamentale per evidenziare tessuti che, per natura, sono pressoché trasparenti e omogenei. I coloranti usati in questa fase dell’esame istopatologico variano a seconda del tipo di campione e al suo Ph.
Altri Esami Utili
Esami del sangue, sia quelli “standard” che per individuare i “biomarcatori” cioè la presenza di una serie di proteine o DNA che indica la presenza di una certa malattia.
I test di imaging, tramite i quali si può avere l’immagine del tumore.
Si tratta di strumenti dal funzionamento diverso ma che permettono di individuare una massa, stabilirne le dimensioni e che legami ci sono con gli organi e le strutture vicine.
L’esame istologico permette di descrivere colore, le dimensioni e il peso del campione biologico considerato; se si tratta di tumore, in tal caso la stadiazione, ovvero quanto le cellule neoplastiche divergono rispetto a quelle sane in una scala di riferimento e la proliferazione, ovvero la velocità con cui le cellule tumorali si moltiplicano, che ci dice quanto la neoplasia sia aggressiva.
Per eseguire un esame istologico serve una minima parte di tessuto da analizzare.
Se l'esame istologico risulta positivo il paziente viene chiamato a ritirarlo con precedenza rispetto ad altri casi meno urgenti, e possono bastare da pochi giorni ad una settimana.
Fattori che Influenzano i Risultati degli Esami
Il 40% delle donne ha un tessuto mammario denso, che può mascherare i tumori e renderli difficili da individuare.
Le protesi saline o al silicone possono rendere difficile vedere alcune parti del seno durante l’esame.
In rari casi, l’inchiostro del tatuaggio può apparire come un cancro che si è diffuso ai linfonodi.
Alcuni antitraspiranti contengono sostanze che possono presentarsi su una mammografia, come macchie bianche.
Diagnosi Precoce e Screening: Benefici e Rischi
Lo screening può aiutare i medici a trovare e trattare diversi tipi di cancro precoce.
La diagnosi precoce è importante, perché quando il tessuto anomalo o il cancro viene rilevato presto, può essere più facile da trattare.
È importante tenere a mente che i test di screening possono avere danni potenziali così come i benefici.
I test di screening possono avere risultati falsi positivi, indicando che il cancro può essere presente anche se non lo è.
I test di screening possono avere risultati falsi negativi, che indicano che il cancro non è presente, anche se lo è.
La sovradiagnosi è possibile. Questo accade quando un test di screening indica correttamente che una persona ha il cancro, ma il tumore è a crescita lenta e non si sarebbe mai sviluppato nella persona.
Impatto Psicosociale dei Falsi Positivi
Per una donna che si sottopone a screening mammografico avere un risultato falso positivo non è innocuo e provoca effetti indesiderati a lungo termine.
Le donne con risultati falsi positivi, osservate per un periodo di 3 anni dopo essere state dichiarate esenti da sospetto cancro, hanno costantemente riportato conseguenze psicosociali negative maggiori rispetto alle donne con risultati normali (6).
Nel primo semestre dopo la diagnosi definitiva, queste donne riportavano cambiamenti nei valori esistenziali e nella calma interiore paragonabili alle donne con cancro al seno (6).
Un’analisi recente suggerisce che una mammografia falsa positiva può essere associata a un aumento delle conseguenze psicosociali anche 12-14 anni dopo lo screening (7).
Tabella Riassuntiva dei Rischi e Benefici dello Screening Mammografico
| Aspetto | Benefici | Rischi |
|---|---|---|
| Screening Mammografico | Riduzione della mortalità per tumore al seno | Falsi positivi, ansia, sovradiagnosi, rischio di cancro al seno aumentato dopo un falso positivo |
| Biopsia | Diagnosi precisa di lesioni sospette | Dolore, ematomi, infezioni, complicanze rare (pneumotorace, emorragie) |
| Esami di Laboratorio | Valutazione dello stato di salute e identificazione di biomarcatori | Falsi positivi dovuti a contaminazioni o condizioni mediche preesistenti |
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