Esame Istologico della Cistifellea: Guida Completa per Interpretazioni Accurate e Implicazioni Cliniche Essenziali

La cistifellea, o colecisti, è un organo posto appena al di sotto del fegato con una lunghezza di circa 8-9 cm e una larghezza massima di 2-3 cm. Il suo compito principale consiste nell’immagazzinare e concentrare la bile prodotta dal fegato e necessaria per la digestione e l’assorbimento dei grassi. Durante la digestione la cistifellea si contrae, provocando il passaggio della bile nell’intestino attraverso la parte finale del dotto biliare, un condotto che connette il fegato alla prima parte dell’intestino dopo lo stomaco, il duodeno, e che in totale misura circa 6 cm. La cistifellea è connessa a questo condotto principale tramite un altro piccolo canale chiamato dotto cistico.

Tumori della Cistifellea e delle Vie Biliari

I tumori della cistifellea hanno origine dalle ghiandole della mucosa dell’organo omonimo, nello strato più interno della parete, di cui provocano un ispessimento. Progredendo, la massa tumorale si sviluppa nella cavità interna dell'organo, ma può anche espandersi verso l’esterno infiltrando e superando la parete fino a invadere gli organi circostanti (fegato, duodeno, coledoco). Un tumore delle vie biliari può invece svilupparsi appunto nelle cosiddette vie biliari, a partire da qualsiasi tratto interno o esterno al fegato.

Il sistema delle vie biliari è infatti un insieme di dotti di diverse dimensioni che raccolgono la bile prodotta dalle cellule del fegato e confluiscono in rami sempre maggiori, fino a dare origine a un dotto destro e a uno sinistro che si congiungono in un condotto comune che emerge dal fegato, chiamato dotto epatico. L’insieme dei tumori delle vie biliari compone la famiglia dei colangiocarcinomi. In caso di tumore che si sviluppa in un tratto delle vie biliari interno al fegato si parla di colangiocarcinoma intraepatico, mentre in caso di sviluppo esterno, cioè dal dotto che convoglia la bile fino all’intestino (coledoco), si parla di colangiocarcinoma extraepatico. Se infine la malattia si sviluppa dalle cellule del tratto in cui confluiscono le diramazioni biliari principali di primo ordine, sino alle biforcazioni di secondo ordine, si parla di tumore della confluenza (colangiocarcinoma perilare o tumore di Klatzkin). Mentre i colangiocarcinomi intraepatici si manifestano come masse tumorali all’interno del fegato, i colangiocarcinomi ilari ed extraepatici tendono a occludere i dotti biliari di grosso calibro.

Diffusione e Incidenza

Nel rapporto “I numeri del cancro in Italia 2022”, l’Associazione italiana registri tumori (AIRTUM) in collaborazione - tra gli altri - con l’Associazione italiana di oncologia medica (AIOM), ha stimato per il 2020 un totale di 5.400 nuovi casi in Italia di tumori della colecisti e delle vie biliari. Questi tumori sono più frequenti nelle donne (3.000 nuovi casi stimati in Italia nel 2020) che negli uomini (2.400 nuovi casi) e l’incidenza aumenta con l’avanzare dell’età: è quasi nulla prima dei 40 anni e raggiunge i valori massimi oltre i 65 anni.

Sempre da questo rapporto emerge una differenza nell’incidenza di questi tumori (numero di nuovi casi per anno), che è maggiore negli uomini e nelle donne del Sud Italia rispetto a quelli del Nord o del Centro. I tumori di colecisti e vie biliari rappresentano l’1,2 per cento circa del totale dei tumori diagnosticati negli uomini e l'1,7 per cento di quelli nelle donne. La sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi resta bassa e si ferma al 17 per cento circa negli uomini e al 15 per cento nelle donne.

Fattori di Rischio

I fattori di rischio più importanti per lo sviluppo dei colangiocarcinomi comprendono diverse malattie delle vie biliari e del fegato che causano uno stato di infiammazione cronica. Prima tra tutti la colangite primitiva sclerosante, una condizione nella quale l’infiammazione cronica delle vie biliari, su verosimile base autoimmune, porta alla formazione di cicatrici nei dotti stessi. In molti Paesi asiatici le infezioni da parassiti contenuti soprattutto nel pesce crudo costituiscono un fattore di rischio importante. La presenza di epatite virale di tipo B o C per lungo tempo costituisce un fattore di rischio, anche perché direttamente legata allo sviluppo di cirrosi, la sostituzione del normale tessuto del fegato con cicatrici fibrotiche. Anche i calcoli biliari, simili ai calcoli della colecisti, ma più piccoli, possono causare uno stato di infiammazione cronica.

Anomalie nella giunzione bilio-pancreatica (ovvero nel punto di congiunzione del dotto biliare con il dotto pancreatico), o la presenza di polipi o di cisti congenite del coledoco (malattia di Caroli) possono aumentare il rischio di insorgenza di tumore delle vie biliari. Altri fattori di rischio più comuni, ma meno rilevanti includono l’età avanzata, alcune patologie come il diabete e fattori legati ad abitudini e comportamenti, come l’obesità, il consumo di alcol e il fumo. Infine possono aumentare il rischio di sviluppare questo tipo di tumore alcune malattie ereditarie come la sindrome di Lynch (sindrome del tumore del colon-retto non poliposico ereditario, HNPCC) e la papillomatosi biliare multipla.

Le persone con una storia familiare di tumore della cistifellea o delle vie biliari hanno maggiori probabilità di sviluppare queste patologie, nonostante il rischio resti complessivamente basso, data la rarità di questi tipi di tumori. A oggi non esistono strategie di prevenzione specifiche per i tumori delle vie biliari. Tuttavia limitare i fattori di rischio evitabili, come il sovrappeso, il fumo, l’alcol e l'esposizione a sostanze chimiche può contribuire a ridurre la probabilità di sviluppare questi tipi di tumori. La vaccinazione contro il virus dell'epatite B può ridurre il rischio di insorgenza di colangiocarcinoma.

Tipologie di Tumori

Dal punto di vista dell’origine cellulare, la maggior parte dei tumori della cistifellea è rappresentato da adenocarcinomi, ossia neoplasie che originano da tessuti formati da ghiandole. Un tipo particolare di adenocarcinoma della cistifellea è quello papillare, che tende in genere a non diffondersi al fegato o ai linfonodi e ad avere una prognosi migliore della maggior parte degli altri adenocarcinomi della cistifellea. Anche nel caso dei tumori delle vie biliari, la forma più comune è l’adenocarcinoma. Altri tipi - decisamente molto meno comuni - sono il sarcoma, i linfomi e i tumori a piccole cellule.

La classificazione del colangiocarcinoma per sede distingue tre tipi di tumore: il colangiocarcinoma intraepatico (o periferico) rappresenta circa il 10 per cento di tutti i colangiocarcinomi; il colangiocarcinoma perilare (o tumore di Klatskin), tra il 60 e il 70 per cento; e il colangiocarcinoma distale o extraepatico, tra il 20 e il 30 per cento di questi tumori.

Sintomi

I sintomi del tumore della cistifellea e delle vie biliari si manifestano in genere solo negli stadi avanzati della malattia, e si differenziano spesso in base all’origine della neoplasia in questione. I pazienti con colangiocarcinoma intraepatico possono essere totalmente asintomatici, presentare dolore addominale diffuso, solitamente localizzato sotto l’arcata costale destra, e perdita di appetito con perdita di peso. A differenza di quanto avviene nei colangiocarcinomi perilari e distali, l’occlusione della via biliare e quindi l’ittero (colorito giallo della pelle e degli occhi associato o meno a prurito cutaneo) tendono a manifestarsi più tardivamente, e sono spesso indice di malattia avanzata.

I pazienti con colangiocarcinoma perilare e distale presentano generalmente insorgenza rapida di sintomi di colestasi (una riduzione o blocco del flusso biliare), in particolare ittero e colangiti (infezioni della via biliare), a cui si associano nausea, inappetenza e perdita di peso. I pazienti con cancro della colecisti presentano un quadro clinico che può simulare la colica biliare o la colecistite cronica, e spesso ricevono una diagnosi in fase avanzata.

Diagnosi

Il primo passo per una corretta diagnosi è l’attenta valutazione da parte del medico di eventuali sintomi e fattori di rischio. Oltre ad accertare la presenza di sintomi clinici (ittero, gonfiore, presenza di masse o organi ingrossati nella cavità addominale), è importante anche verificare la presenza nelle famiglie dei pazienti di eventuali altri casi di tumore della cistifellea o delle vie biliari, o se sono presenti patologie collaterali che possono aumentare il rischio.

Nel caso in cui ci sia il sospetto di un tumore della colecisti, si valuteranno nel sangue i livelli degli enzimi epatici (transaminasi), della bilirubina, delle gamma-GT e della fosfatasi alcalina. Elevati valori di questi enzimi indicano un problema a livello del fegato e potrebbero essere legati a patologie che interessano la cistifellea o le vie biliari. Con l’esame del sangue verranno anche misurati i livelli di CEA e CA19-9, che possono risultare elevati in questi e in altri tumori addominali e vengono quindi usati come marcatori tumorali.

In caso siano effettivamente più alti della norma, non permettono comunque di diagnosticare con certezza la neoplasia, poiché si presentano elevati anche in caso di infiammazione o in presenza di forme tumorali non a carico del distretto biliare. I tumori delle vie biliari non sono sempre facilmente identificabili; ciò è soprattutto vero per quelli che riguardano il tratto extraepatico o della confluenza (tumore di Klatskin), che risultano spesso mal delimitabili o addirittura del tutto indistinguibili da processi infiammatori, oppure danno solo segni indiretti della loro presenza come la dilatazione dei dotti a monte del tratto interessato.

Sono oggi disponibili numerosi strumenti diagnostici, più o meno invasivi, in grado di aiutare il medico a effettuare la diagnosi e a stabilire la migliore terapia. Tra gli esami più utilizzati si possono ricordare l’ecografia addominale, la tomografia computerizzata (TC, che serve anche per verificare l'eventuale coinvolgimento degli organi circostanti) e la risonanza magnetica. La colangiografia retrograda endoscopica (ERCP) si effettua con un endoscopio, un piccolo tubo flessibile che viene inserito dalla bocca e permette di raggiungere il dotto biliare per visualizzare attraverso un mezzo di contrasto le vie biliari; questo metodo permette inoltre prelievi di tessuto e posizionamenti di tubicini (stent) per favorire il deflusso biliare ostacolato dal tumore.

Un altro possibile approccio è rappresentato dalla colangiografia percutanea transepatica, nella quale l’accesso alle vie biliari avviene pungendo il fegato con aghi appositi. Questa indagine può essere di aiuto per la conferma diagnostica in tutte quelle stenosi (restringimenti) della via biliare non accessibili all’ERCP. Ecoendoscopia, colangioscopia e colangioecografia sono tecniche che, utilizzando sottili cateteri con microsonde, permettono di effettuare un’ecografia interna o di visualizzare direttamente le strutture di interesse. La tomografia a emissione di positroni (PET) invece è molto utile per verificare la presenza di metastasi a distanza e nei linfonodi, e per scegliere il trattamento più adatto.

Infine, la biopsia, che consiste in un prelievo di tessuto che verrà poi analizzato per la ricerca di cellule tumorali, è fondamentale nei casi non operabili, perché permette di identificare caratteristiche specifiche del tumore e di scegliere la terapia non chirurgica più adatta.

Stadiazione

Lo stadio di un tumore indica essenzialmente quanto la malattia è estesa. Per i tumori della cistifellea e per quello delle vie biliari vengono individuati 4 stadi sulla base dei criteri TNM che tengono conto della grandezza del tumore (T), dell’eventuale coinvolgimento dei linfonodi (N) e della presenza di metastasi in altri organi (M). Determinare lo stadio del tumore (stadiazione) è importante per decidere la terapia più indicata per i pazienti in quel momento (chirurgia, chemioterapia, radioterapia).

Nello stadio più basso la malattia è in fase iniziale, con le cellule cancerose presenti solo negli strati interni della cistifellea o del dotto biliare. Al progredire del tumore, negli stadi più avanzati la malattia può essere diffusa anche agli strati esterni della parete, ma è generalmente ancora operabile. Negli stadi ulteriori il tumore della cistifellea può avere invaso il fegato, i linfonodi e altri organi, anche a distanza. Il colangiocarcinoma intra- ed extraepatico può diffondersi ad altri organi, quali fegato, cistifellea, duodeno, colon e stomaco, e coinvolgere sia i linfonodi sia i vasi sanguigni di accesso al fegato, cioè la vena porta e l’arteria epatica.

Come per molti altri tipi di tumore, anche per questo è solitamente valida l’affermazione che a uno stadio di tumore più basso al momento della diagnosi corrisponde una migliore prognosi, ovvero maggiori prospettive di sopravvivenza. Il tumore si può anche ripresentare a distanza di tempo da un trattamento risultato efficace. Si parla in questo caso di recidiva tumorale, che può presentarsi ancora nell’organo di origine oppure nella regione anatomica dell’intervento chirurgico se i pazienti sono stati operati, oppure in altri organi come malattia metastatica.

Trattamento

La scelta della terapia più adatta dipende da diversi fattori, tra i quali lo stadio, il tipo di tumore e le condizioni generali dei pazienti. La chirurgia, ovvero la rimozione completa del tumore con margini negativi è oggi l’unico potenziale trattamento per curare i pazienti con tumori operabili. In questo caso, il tipo di procedura chirurgica da effettuarsi si basa sulla posizione anatomica del tumore all’interno del tratto biliare.

Nei pazienti con tumore alla colecisti resecabile si procede spesso alla colecistectomia, ovvero alla rimozione totale dell’organo, che non comporta conseguenze importanti nella vita dei pazienti e viene effettuata frequentemente anche per la presenza di calcoli. Spesso è associata all’asportazione anche della parte del fegato che è a contatto con la cistifellea, dei linfonodi e di una parte delle vie biliari. In caso di colangiocarcinoma intraepatico viene in genere rimosso il tumore stesso con una porzione variabile di tessuto epatico sano (margine di resezione), in base alla posizione del tumore e ai suoi rapporti con i vasi sanguigni intraepatici. Il fegato può continuare a svolgere efficacemente le proprie funzioni anche se viene rimosso il 70 per cento del suo volume totale, purché sia in buone condizioni. Solo il 20-40 per cento dei pazienti risulta però resecabile al momento della diagnosi.

La gestione della diagnosi e della terapia viene condivisa da un gruppo multidisciplinare che comprende radiologo, chirurgo, oncologo, radioterapista, gastroenterologo, medico nucleare, epatologo, anatomo-patologo. La terapia del colangiocarcinoma varia a seconda delle condizioni generali del paziente, degli esami ematochimici, della sede e dell’estensione del tumore. La terapia di scelta è rappresentata dalla chirurgia, che però non può essere attuata nelle diagnosi in fase avanzata. Per i tumori delle vie biliari che si localizzano all’interno del fegato una chirurgia conservativa può essere in grado di rimuovere in modo completo la neoplasia senza compromettere la riserva funzionale dell’organo.

Diversamente, per i tumori della confluenza biliare può essere necessaria un’importante asportazione di tessuto epatico, cui va associata la rimozione della via biliare che mette in comunicazione fegato e intestino (duodeno) oltre che dei linfonodi adiacenti. Gli attuali regimi chemioterapici per la cura dei tumori delle vie biliari offrono la possibilità di rallentare la progressione della malattia, quando questa non è operabile, diminuire i sintomi e migliorare la qualità di vita. Generalmente vengono utilizzati regimi di chemioterapia che prevedono l’utilizzo di uno o più farmaci (gemcitabina, derivati del platino, fluoro pirimidine, etc.) somministrati per via endovenosa e caratterizzati da una buona tollerabilità. La prognosi del paziente dipende dalla sensibilità del tumore ai farmaci somministrati e alla risposta che si riesce ad ottenere.

I pazienti non candidabili alla chirurgia possono essere trattati con radioterapia, concomitante o meno alla chemioterapia. Il ruolo della radioterapia è indicato solo in casi selezionati: può limitare l’estensione locale della malattia anche per ridurne i sintomi, in caso di disturbi correlati alla compressione o infiltrazione degli organi sani vicini. Viene posizionato allo scopo di ridurre l’ittero, consentendo al paziente una migliore qualità di vita. Questi trattamenti, in parte ancora in fase sperimentale, prevedono principalmente la chemio/embolizzazione (TACE, TAE, DEB-TACE) effettuata con l’infusione intrarteriosa di microsfere precaricate con farmaci chemioterapici. Altri approcci, come la termoablazione con radiofrequenza (RFA), sono riservati a casi selezionati.

Polipi della Colecisti

Una piccola parte è rappresentata da adenomi o da papillomi della parete, che sono considerati veri e propri tumori benigni della parete della colecisti. Esiste comunque una completa classificazione (fonte bibliografica) di queste lesioni che prevede la loro divisione in:

tumori epiteliali o adenomi (tubulari, papillari, misti);
tumori mesenchimali (emangiomi, lipomi, leiomiomi);
pseudotumori (polipi di colesterolo, polipi infiammatori, adenomiomi, iperplasia adenomatosa).

Queste lesioni possono essere diagnosticate facilmente con l’ecografia con una sensitività del 90.1% e una specificità del 93.%. La maggior parte delle lesioni polipoidi della colecisti si forma a causa dei calcoli.

La colesterolosi che è alla base della formazione dei polipi nella parete della colecisti è caratterizzata dall’accumulo di trigliceridi in particolari cellule (i macrofagi) della parte di parete che si chiama lamina propria. Questo accumulo è quello che dà origine all’aspetto ecografico di piccoli polipi. I polipi di colesterolo sono formati da queste cellule che contengono colesterolo e che sono ricoperte da un singolo strato di cellule dell’epitelio. Il motivo della loro formazione tuttavia è sconosciuto. Alcuni scienziati pensano che queste lesioni possano derivare da depositi diretti di colesterolo che proviene dal colesterolo presente nel sangue, altri ritengono che steroli liberi possano essere trasferiti dalla bile alla mucosa che costituisce la parete della colecisti e che lo sviluppo dei polipi possa essere associato con un’alterata sintesi epatica del colesterolo stesso.

Le lesioni polipoidi della colecisti possono non dare origine ad alcun sintomo ed essere scoperte incidentalmente durante ecografie eseguite per altri motivi clinici. In altri più rari casi possono dare origini a processi infiammatori della colecisti (colicistite acuta) con l’insorgenza di dolore addominale, febbre anche elevata accompagnata spesso dal brivido e da ittero. Alcuni pazienti possono soffrire di vere e proprie coliche biliari. In altri casi la posizione del polipo all’interno del lume della colecisti può causare l’impedimento dello svuotamento della bile contenuta al suo interno.

In genere è l’ecografia a rappresentare il primo esame che rileva la presenza di un polipo all’interno della colecisti. L’esame viene eseguito generalmente per un qualunque motivo clinico e il rilievo del polipo è causale. Un secondo motivo per l’esecuzione dell’ecografia è l’avere sofferto di una colica biliare o di una colecistite acuta e quindi l’ecografia viene richiesta dal medico per verificare lo stato della colecisti e la possibile presenza dei calcoli. Generalmente i polipi sono rilevabili con l’ecografia quando il loro diametro è intorno ai 5 millimetri. Vengono generalmente descritti come “peduncolati” a causa della presenza di un vero e proprio piccolo peduncolo che li tiene attaccati alla parete.

I più comuni sono senz’altro i polipi di colesterolo. I polipi di colesterolo sono in genere di dimensioni inferiori al centimetro e all’ecografia appaiono come piccole masserelle peduncolate senza cono d’ombra posteriore (il cono d’ombra posteriore e’ invece un segno caratteristico dei calcoli della colecisti). La diagnosi di questi polipi è di formulazione assai facile con l’ecografia. I polipi di colesterolo di diametro superiore ad 1 centimetro possono apparire senza echi al loro interno e questo può porre qualche problema nel differenziarli nei confronti dei piccoli tumori della colecisti. Questi ultimi sono del tutto poco comuni ma l’importanza che risiede nel loro riconoscimento è che possono essere asportati mediante un intervento chirurgico con lo scopo di guarire il paziente.

Le caratteristiche ecografiche che fanno distinguere un polipo della colecisti da un carcinoma della colecisti sono:

il fatto di essere solitari,
il diametro superiore al centimetro,
l’aspetto “sessile”,
la bassa intensità di echi (sono ipoecogeni) e presentano una crescita rapida.

La TC e l’ecografia endoscopica possono essere ulteriori strumenti diagnostici per cercare di chiarificare i casi dubbi o nei quali la formulazione di una diagnosi è più complessa.

Il trattamento delle lesioni polipoidi della colecisti non è definito in maniera assoluta da alcuna linea guida. Se un paziente è portatore di sintomi o ha sofferto di una colica biliare o di una colecistite, allora ha l’indicazione per eseguire l’intervento chirurgico di asportazione della colecisti, che si chiama colecistectomia e dovrebbe essere eseguita per via laparoscopica. Per i pazienti che non hanno sintomi il discorso è più complesso.

Le lesioni polipoidi della colecisti di diametro inferiore a 10 millimetri (1 centimetro) non sono lesioni maligne e non evolvono verso la malignità (fonte bibliografica). Tutte sono asintomatiche e tali rimangono per lunghi periodi. Non si tramutano in calcoli e nel 50% dei casi non variano di dimensioni per un periodo di 12 anni almeno. I polipi di colesterolo della colecisti non richiedono, quindi, alcun trattamento, in considerazione del fatto che nel 95% dei casi non modificano mai le loro dimensioni. È comunque buona norma ricordarsi di tenerli sotto controllo, eseguendo un’ecografia addominale ogni anno per verificarne le dimensioni.

Vi è tuttavia qualche preoccupazione sulla possibilità che queste lesioni polipoidi della colecisti possano perdere la caratteristica di benignità e si trasformino in malattie maligne. Questo in effetti può accadere, ma avviene solitamente per polipi che hanno un diametro superiore ad 1 centimetro (fonte bibliografica). Gli adenomi ed i papillomi della parete della colecisti (per quanto difficile è la loro corretta identificazione) hanno un loro proprio potenziale di trasformazione in lesioni maligne.

I fattori di rischio per la presenza di un polipo dalle caratteristiche di malignità sono:

le dimensioni del polipo superiore ad 1 centimetro.
la ampia larghezza del peduncolo o la rapida tendenza alla crescita della lesione polipoide;
l’età del paziente superiore i 50 anni ed una lesione con peduncolo ampio;
la contemporanea presenza di calcoli all’interno della colecisti o la presenza di colecistiti;
peduncoli grandi o lunghi o polipi localizzati al collo della colecisti che possano impedirne lo svuotamento della bile e l’aver sofferto di coliche biliari;
lesioni polipoidi associate a irregolarità localizzate della parete della colecisti.

In pazienti che non presentano sintomi legati alla presenza del polipo, la colecistectomia può essere giustificata in ciascuno di questi casi. In particolare, può essere giustificato eseguire l’intervento quando venga riscontrata la presenza di una lesione polipoide della colecisti di diametro superiore al centimetro. L’alternativa all’esecuzione dell’intervento chirurgico è rappresentata da uno stretto monitoraggio del diametro di queste lesioni, con l’esecuzione di un’ecografia ogni tre mesi. L’indicazione all’esecuzione della colecistectomia potrebbe allora essere posta solo nel caso di lesioni polipoidi a crescita rapida.