Esame Istologico nel Carcinoma Polmonare: Tutto Quello che Devi Sapere per una Diagnosi Precisa

Il tumore del polmone è una patologia che origina nei polmoni provocando una crescita incontrollata di cellule maligne, dagli alveoli ai tessuti polmonari, che compromettono la funzione dei polmoni di trasferire l’ossigeno respirato al circolo sanguigno e di depurarlo dall’anidride carbonica prodotta dall’organismo.

Il tumore del polmone è un tumore molto aggressivo e tra i più diffusi in tutto il mondo. Nel solo 2020 sono stati registrati 2.200.000 nuovi casi (11% di tutti i tumori) e circa 1.800.000 decessi: vale a dire che nel campo oncologico 1 decesso su 5 è attribuibile al tumore del polmone.

Che cosa sono i polmoni?

Da un punto di vista anatomico, l'apparato respiratorio è formato da naso, faringe, laringe, trachea, polmoni, pleura, bronchi e bronchioli. I polmoni sono i due organi responsabili di ripulire il sangue dall'anidride carbonica e dai prodotti di scarto derivanti dalla circolazione periferica. Dopo essere stato ripulito, il sangue, carico di ossigeno, viene inviato al cuore e, da lì, a organi e tessuti.

I polmoni sono organi dotati di molta elasticità necessaria a favorire l'espulsione dell'aria durante l'espirazione. Come per i reni, la respirazione può avvenire anche con un solo polmone. I bronchi, invece, rappresentano ciascuna delle due ramificazioni terminali della trachea.

Tipologie di tumore al polmone

Non esiste un solo tipo di tumore al polmone, bensì diverse forme della malattia. Inoltre, il polmone può diventare la sede di metastasi di tumori che colpiscono altri organi (per esempio quello della mammella).

Dal punto di vista clinico si è soliti distinguere due tipi principali di tumore del polmone che insieme rappresentano oltre il 95 per cento di tutte le neoplasie che colpiscono questi organi: il tumore polmonare a piccole cellule (detto anche microcitoma, categoria di cui fa parte il 10-15 per cento dei casi) e il tumore polmonare non a piccole cellule (il restante 85 per cento circa dei casi). Entrambi sono originati dal tessuto epiteliale che riveste le strutture polmonari.

Tumori a piccole cellule. Il tumore polmonare a piccole cellule (SCLC dall'inglese small-cell lung cancer) o microcitoma rappresenta il 10% dei casi di neoplasie al polmone; Questa tipologia tumorale si sviluppa nei bronchi di diametro maggiore e, come indica il nome, è costituito da cellule di piccole dimensioni. È più frequente diagnosticare il tumore a piccole cellule in pazienti con una storia di fumo, al contrario è molto raro in chi non ha mai fumato. La sua prognosi è peggiore rispetto a quella del tumore non a piccole cellule in quanto è caratterizzato da una crescita cellulare molto rapida e spesso al momento della diagnosi ha già metastatizzato ad altri organi.

Tumori non a piccole cellule. Il tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC dall’inglese non-small-cell lung cancer) rappresenta l’85% dei casi. Il tumore del polmone non a piccole cellule si può suddividere in tre sottotipi:

carcinoma a cellule squamose (SCC), che rappresenta il 25-30% dei casi di NSCLC e nasce dalla trasformazione neoplastica (favorita dal fumo di sigaretta) dell’epitelio che riveste i bronchi di diametro medio-grosso;
adenocarcinoma (ADC), che rappresenta il 35-40% dei casi di tumore al polmone non a piccole cellule è il tumore polmonare più frequente nei soggetti non fumatori. Si origina a livello dei bronchi di diametro minore rispetto a quelli caratteristici del tumore a cellule squamose;
carcinoma a grandi cellule (LCC), è il sottotipo di NSCLC meno frequente (10-15% dei casi) e, rispetto alle altre tipologie di tumore di questa categoria, non si concentra in specifiche zone del polmone.

Il rimanente 5% dei casi di tumore al polmone prende origine da tessuti non epiteliali, come i tessuti nervosi ed endocrini (carcinoide polmonare di origine neuroendocrina) o linfatico (linfoma polmonare).

Diagnosi del tumore del polmone

La maggior parte dei casi di tumore del polmone viene diagnosticata in pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Il primo passo nella formulazione di una diagnosi di tumore al polmone prevede una radiografia del torace che può rivelare una zona densa all’interno dei polmoni. La radiografia è in genere seguita da una tomografia assiale computerizzata (TAC) con mezzo di contrasto: questa metodica fornisce immagini dettagliate delle strutture interne del corpo, prese da angolazioni diverse. Queste poi vengono utilizzate per creare un’unica immagine di tessuti e organi in 3 dimensioni (3D), che mostra anormalità o tumori. Questo esame permette di valutare diversi parametri, quali grandezza della lesione, forma, densità e accrescimento nel tempo.

Associata alla TAC si è rivelata importante la tomografia ad emissione di positroni (PET) sia nella diagnosi del nodulo polmonare sia nella valutazione della sua estensione all’interno dell’organismo (stadiazione) e della presenza di eventuali lesioni a distanza, dopo terapia. La PET consente di distinguere con maggiore accuratezza la presenza di tessuto tumorale rispetto ad alterazioni di carattere non tumorale. La combinazione PET-TAC può essere poi ancora molto più sensibile.

A conferma della diagnosi, è fondamentale eseguire un esame istologico di campioni raccolti attraverso una biopsia al tessuto bronchiale (broncoscopia), che permette inoltre di classificare istopatologicamente il tumore secondo le regole fornite dalla World Health Organization (WHO). La definizione istologica della neoplasia avviene sulla base della valutazione di criteri morfologici convenzionali. La broncoscopia rimane una metodica fondamentale per la diagnosi, la stadiazione, ma anche per la scelta del trattamento: infatti, il regime terapeutico nei pazienti con tumore del polmone è definito anche sulla base del sottotipo istologico del tumore.

Come si esegue l’esame istologico?

L’istologia è la branca della medicina che studia i tessuti e le loro anomalie per diagnosticare eventuali malattie. L’esame istologico, detto anche istopatologico, è un’analisi condotta al microscopio di campioni di tessuti organici prelevati tramite biopsia, per individuare dei segni e delle alterazioni indici di malattia. Si tratta di un test di laboratorio fondamentale per esempio per la diagnosi di tumore, che sia maligno o benigno, ma anche di epatiti (infiammazioni del fegato), di nefriti (infiammazioni del rene), di infezioni dei linfonodi e di diverse malattie della pelle .

L’esame istologico non è sinonimo di esame citologico: l'esame citologico si occupa infatti nel dettaglio dello studio delle cellule del tessuto esaminato, per capire se vi sono in esse delle mutazioni genetiche che indicano la presenza di una malattia. L’esame istologico esamina frammenti del tessuto allo scopo per valutarne la struttura. Chiaramente ogni referto istologico è diverso perché dipende qual è la condizione che si esamina.

L’esame istologico permette di descrivere colore, le dimensioni e il peso del campione biologico considerato; se si tratta di tumore, in tal caso la stadiazione, ovvero quanto le cellule neoplastiche divergono rispetto a quelle sane in una scala di riferimento e la proliferazione, ovvero la velocità con cui le cellule tumorali si moltiplicano, che ci dice quanto la neoplasia sia aggressiva. Per eseguire un esame istologico serve una minima parte di tessuto da analizzare.

Le tecniche molecolari usate per analizzare la struttura molecolare dei tessuti. La diagnosi, cioè il tipo di tumore (maligno/benigno) e la stadiazione, ovvero quanto le cellule neoplastiche divergono rispetto a quelle sane in una scala di riferimento e la proliferazione, ovvero la velocità con cui le cellule tumorali si moltiplicano, che ci dice quanto la neoplasia sia aggressiva.

Biopsia

La biopsia è il prelievo di quella minima parte di tessuto che serve per fare l’esame istologico.

La biopsia punch,che si esegue sulla cute tramite piccoli bisturi, per esempio nel caso di nei o macchie sospette della palle.
La biopsia con ago aspirato che viene introdotto nella zona da prelevare sotto controllo di ecografia, o TAC o raggi X. Si usa normalmente per prelevare dei noduli al seno o per asportare del tessuto dal midollo osseo.
La biopsia di escissione (asportazione), è invece un intervento chirurgico, necessario quando serve prelevare una porzione più consistente per la quale non è possibile usare un’altra tecnica.

Indicazioni sulla preparazione del paziente.

La preparazione del paziente per il prelievo di un campione tissutale varia in base alla sede e alla tecnica utilizzata per la biopsia. In alcuni casi, il medico potrebbe consigliare di sospendere temporaneamente l'assunzione di farmaci anticoagulanti o antiaggreganti, previo consulto con il medico curante, per ridurre il rischio di sanguinamento. Per biopsie eseguite in anestesia locale, generalmente non è necessaria una preparazione specifica, mentre per procedure più invasive, come una biopsia epatica o polmonare, potrebbe essere richiesto il digiuno nelle ore precedenti l'esame.

Come ogni procedura medica, la biopsia può comportare alcune complicanze, ma è rarissimo che siano gravi. Tra gli effetti collaterali più comuni vi sono il dolore locale e la formazione di ematomi nella zona del prelievo. In alcuni casi, possono verificarsi infezioni, che richiedono trattamento antibiotico. Per biopsie che interessano organi interni, come polmoni o fegato, esiste un piccolissimo rischio di complicanze più gravi, come il pneumotorace (presenza di aria nella cavità pleurica) o emorragie interne.

Infine, un ultimo tipo di biopsia è la biopsia perioperatoria, che viene eseguita in sala operatoria mentre si esegue un intervento per capire la natura del tessuto che si sta operando e capire come proseguire. In questo caso si parla di esame istologico estemporaneo.

In genere si richiede questa urgenza in caso di sospetto tumore rilevato in sede di intervento chirurgico oppure per stabilire l’estensione delle massa e stabilire fino a dopo andare ad incidere e rimuovere. L’esame istologico estemporaneo è un test rapido, dove il campione viene sottoposto a congelamento, sezionato e subito analizzato per definire la tipologia di lesione. Non ha dunque la stessa attendibilità dell’istologico standard, eseguito con le tecniche e i tempi che abbiamo visto, ma consente una prima valutazione che permette all’equipe di decidere seduta stante come procedere con l’intervento che stanno eseguendo.

Differenziazione tra esame istologico e citologico

L'esame istologico e l'esame citologico si differenziano principalmente per il tipo di campione analizzato e l'obiettivo diagnostico. L'esame istologico prevede l'analisi di un frammento di tessuto, permettendo una valutazione dettagliata dell'architettura cellulare e della disposizione delle cellule all'interno del tessuto stesso. Al contrario, l'esame citologico si basa sullo studio di singole cellule o gruppi di cellule prelevate mediante agoaspirato, scraping o lavaggio di cavità corporee, e si utilizza principalmente per indagini rapide e di screening, come nel caso del Pap-test.

Come si esegue l'esame istologico?

Inclusione, fase in cui il campione precedentemente privato della componente acquosa, viene incorporato ad altro materiale più saldo ma inerte. La procedura standard prevede l’uso della formalina, che ha lo scopo di stabilizzare i campioni biologici sezionati, e la conservazione permanente in paraffina liquida.
Sezionamento, è questa la parte più importante dell’intero esame. Consiste nel sezionare il materiale biologico precedentemente trattato in “fette” sottilissime che possano essere osservate anche in controluce. Il sezionamento permette di visionare dettagli minuti della struttura cellulare ingranditi al microscopio ottico o elettronico, e si ottiene attraverso strumenti detti microtomi, in grado di “affettare” il campione in strisce estremamente sottili (nell’ordine di micron-μm) e con un grado di spessore che varia a seconda del tipo di campione e all’esame da effettuare.
Colorazione, altro passaggio fondamentale per evidenziare tessuti che, per natura, sono pressoché trasparenti e omogenei. I coloranti usati in questa fase dell’esame istopatologico variano a seconda del tipo di campione e al suo Ph.

Trattamenti

I trattamenti per il tumore del polmone vengono valutati in funzione del tipo istologico (tumore non a piccole cellule o tumore a piccole cellule) e dell’estensione della malattia, oltre che delle condizioni cliniche generali del paziente. Le opzioni di trattamento comprendono la chirurgia, la radioterapia, la chemioterapia, l’uso di nuovi farmaci a bersaglio molecolare (biologici) o una combinazione di questi trattamenti.

Chirurgia

lobectomia: asportazione di un intero lobo di polmone. Il polmone destro ha tre lobi, mentre il sinistro ne ha due.
resezione con plastica bronchiale: viene effettuata per tumori endobronchiali o a cavallo fra due lobi polmonari.

Radioterapia

La radioterapia per il tumore del polmone può essere effettuata in combinazione con la chirurgia (prima o dopo) e in contemporanea o successivamente alla chemioterapia o come trattamento esclusivo a scopo radicale. In questi stadi iniziali inoperabili per ragioni mediche (comorbidità) oppure in caso di alcune localizzazioni anatomiche si utilizza la radioterapia (o radiochirurgia) stereotassica che sembra fornire risultati superiori alla radioterapia tradizionale ed essere sovrapponile alla chirurgia.

Chemioterapia

La chemioterapia, come per altri tumori, è una terapia farmacologica in genere somministrata per via endovenosa. che viene utilizzata in varie fasi della malattia, con farmaci chemioterapici diversi, somministrati in combinazione fra loro o singolarmente.

Terapie biologiche

Le terapie biologiche sono forme di trattamento utilizzate prevalentemente nelle fasi avanzate della malattia per neutralizzare l’attività di proteine alterate nelle cellule tumorali e possono essere utilizzate in alternativa alla chemioterapia. In Humanitas, questo tipo di analisi viene eseguita mediante una metodica innovativa denominata Next Generation Sequencing, che consente di analizzare un ampio pannello di potenziali marcatori contro cui è possibile intervenire tramite farmaci mirati (es. EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK, RET, KRAS, METex14, HER2).

Immunoterapia

L’immunoterapia consiste nella somministrazione endovenosa di farmaci denominati anticorpi monoclonali diretti contro proteine presenti sulle cellule tumorali o nel microambiente tumorale (PD-1, PD-L1, CTLA-4). Questi farmaci servono ad aiutare le difese immunitarie del paziente con tumore polmonare a riconoscere e contrastare la malattia. La scelta relativa all’impiego dell’immunoterapia come trattamento di prima linea nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in fase avanzata dipende dai livelli di espressione della proteina PD-L1, un test eseguito sul campione tumorale ottenuto al momento della diagnosi.

Prevenzione del tumore al polmone

Un’efficace prevenzione primaria del tumore del polmone si basa sull’eliminazione del fumo, anche di quello passivo. Rispetto ai non fumatori, infatti, il rischio di un fumatore di sviluppare una neoplasia polmonare è 14 volte superiore e arriva a essere fino a 20 volte superiore nei forti fumatori (oltre le 20 sigarette al giorno). In chi smette di fumare tale rischio si riduce progressivamente nel corso dei 10-15 anni successivi, con un vantaggio in termini di anni di vita guadagnati per chi smette di fumare prima dei 40 anni. Nel caso di non fumatori o persone con scarsa esposizione al fumo, le cause che provocano l’insorgenza di tumore polmonare non sono del tutto chiare, sebbene siano state individuate alterazioni di geni coinvolti nel suo sviluppo.

Stadiazione

I tumori del polmone non a piccole cellule sono classificati in quattro stadi di gravità crescente, indicati con i numeri romani da I a IV. Per la stadiazione (il processo che permette di assegnare uno stadio all’evoluzione della malattia) si utilizza il cosiddetto sistema TNM. Il parametro T descrive la dimensione del tumore primitivo (cioè quello che si è manifestato per primo nel caso in cui la malattia si sia diffusa ad altre sedi), il parametro N indica l’eventuale interessamento dei linfonodi e infine il parametro M fa riferimento alla presenza o meno di metastasi a distanza.

Il tumore a piccole cellule è tradizionalmente classificato in due stadi, limitato o esteso.

Speranza di vita

La speranza di vita per i pazienti afflitti da tumore al polmone dipende dallo stadio della malattia al momento della diagnosi. Pazienti con diagnosi di tumore di stadio I hanno un tasso di sopravvivenza a 5 anni maggiore del 70% che scende tra il 50 e il 70% quando il tumore è allo stadio II. Tumori di stadio III determinano un tasso di sopravvivenza tra il 30 e il 40%. Mentre i tumori metastatici (stadio IV) sono i più infausti: meno del 10% dei pazienti sono vivi a 5 anni dalla diagnosi. I tassi di sopravvivenza, soprattutto per la malattia metastatica, negli ultimi anni sono in fase di sensibile miglioramento grazie all’introduzione dell’immunoterapia e di terapie a bersaglio specifico.

In Italia il 16 per cento circa degli uomini e il 23 per cento circa delle donne con tumore del polmone è vivo a 5 anni dalla diagnosi. La sopravvivenhtmlenza è influenzata negativamente da diagnosi quasi sempre effettuate quando il tumore è in stadio avanzato e da terapie farmacologiche che a malattie non iniziali offrono benefici spesso solo transitori.

Va sottolineato che questi tassi di sopravvivenza stanno costantemente migliorando da un lato grazie alla diagnosi precoce e alle possibilità di identificare il tumore quando ancora e allo stadio iniziale, dall’altro grazie all’introduzione di nuove terapie come l’immunoterapia e le terapie a bersaglio specifico. Rimane fondamentale un lavoro di prevenzione e di intervento sui fattori che causano il tumore soprattutto rispetto al fumo di sigaretta.

Tabella riassuntiva dei tassi di sopravvivenza a 5 anni per stadio del tumore al polmone

Stadio	Tasso di sopravvivenza a 5 anni
Stadio I	>70%
Stadio II	50-70%
Stadio III	30-40%
Stadio IV	<10%