Esame della Creatinina e Marker Tumorali: Tutto Quello che Devi Assolutamente Sapere!

Capita a tutti di dover effettuare esami del sangue o delle urine, magari per un normale controllo di routine, o nel sospetto di qualche problema di salute. Ma forse non sai che alcuni test di laboratorio hanno un rischio molto elevato di dare falsi positivi, a volte più alto di quello di un responso veritiero. In pratica: decretano uno stato di malattia, anche se si è sani.

Creatinina: un marker della funzione renale

La misurazione della creatinina sierica è un esame di largo impiego nella pratica medica quotidiana e rientra nel set di esami di laboratorio preoperatori prescritti normalmente. Tuttavia, l'interpretazione dei risultati della creatinina sierica non è sempre facile, in particolare quando i valori sono sotto il limite inferiore. Infatti le malattie renali acute e croniche sono state ben correlate ad aumenti anche relativamente piccoli della creatinina sierica e ad un aumento del rischio di morbilità e mortalità. Al contrario, la rilevanza dei livelli di creatinina sierica al di sotto del range normale è molto meno percepita e apprezzata nella pratica clinica.

Cosa rappresenta la creatinina

La creatinina sierica non è solo un marker della funzione renale. La creatinina è un metabolita della creatina e come tale un sottoprodotto del metabolismo muscolare. La quantità totale di creatinina generata dalla creatina è determinata dalla funzione muscolare, dall'assunzione di carne e generazione de novo di creatina.

Poiché la creatinina è liberamente filtrata attraverso il glomerulo e non è né riassorbita né metabolizzata dal rene, nella pratica clinica serve come marker della funzione renale. Tuttavia, la creatinina sierica ha importanti limitazioni: può richiedere 24-36 ore per aumentare dopo un danno renale definito, può sovrastimare la funzione renale a causa della secrezione nel tubulo prossimale e può aumentare in seguito alla somministrazione di farmaci che inibiscono la secrezione tubulare nonostante nessuna alterazione della funzionalità renale. Inoltre, la creatinina è distribuita nell'acqua dell’organismo e misurata come concentrazione e può, quindi, essere influenzata dalle variazioni dello stato del volume corporeo.

Creatinina: intervalli di riferimento

Poiché ci sono differenze di età e sesso nella generazione della creatinina, la determinazione dei suoi intervalli di riferimento normali basati sulla popolazione è stata oggetto di approfondimenti. Dopo la nascita, la creatinina sierica rapidamente diminuisce fino a un valore di circa 0,25 mg/dL durante il primo mese di vita e poi inizia ad aumentare linearmente con l'età. La creatinina sierica rimane costante per i soggetti sani tra i 20 e i 70 anni di età, nei soggetti maschi (bianchi) con un valore medio di 0,90 mg/dL e un intervallo di riferimento normale tra 0,63-1,16 mg/dL e nelle donne (bianche) con a media di 0,70 mg/dL e intervallo di riferimento normale tra 0,48-0,93 mg/dL (1). In entrambi i sessi al di sopra dell'età di 70 anni la creatinina sierica ricomincia ad aumentare lentamente. Questi intervalli di riferimento possono servire come primo strumento per avvisare il medico della presenza di una possibile alterazione della funzione renale (1).

Significato delle variazioni del dato analitico

Creatinina elevata (o in incremento)

La relazione tra creatinina sierica e il tasso di filtrato glomerulare stimato (eGFR) è iperbolica e la sua conversione in una scala di risultati eGFR consente una più facile interpretazione del declino della funzionalità renale. La disponibilità di misurazioni individuali longitudinali della creatinina sierica (cioè misurazioni seriali) può consentire la possibilità di passare progressivamente da intervalli di riferimento basati sulla popolazione a valori rispetto al paziente, consentendo un processo decisionale più rapido e accurato la funzione renale dell'individuo e la possibile diagnosi precoce della disfunzione renale e il rinvio precoce al nefrologo (1).

Creatinina bassa

Le cause di una bassa concentrazione di creatinina sierica includono: ridotta massa muscolare, malattie del fegato, significativo sovraccarico di liquidi e scarso stato nutrizionale, ma anche aumento della clearance renale come è osservato in gravidanza. Un basso valore di creatinina si configura come un importante fattore di rischio per un esito sfavorevole.

Creatinina bassa e mortalità

In letteratura è descritta l'associazione tra aumento della mortalità e livelli più bassi di creatinina nei pazienti in dialisi cronica, in quelli che iniziano il supporto renale in terapia intensiva e nei pazienti più anziani. Tuttavia emergono prove sulla associazione tra una bassa creatinina sierica al basale e un aumento della mortalità ospedaliera in modo concentrazione-dipendente.

L’analisi retrospettiva sui dati di oltre 1 milione di pazienti adulti ricoverati in terapia intensiva ha consentito di valutare l'associazione tra il picco di concentrazione sierica di creatinina nelle prime 24 ore di ricovero in terapia intensiva e la mortalità ospedaliera (2). Una concentrazione di creatinina sierica pari a 0,68 mg/dl nelle prime 24 ore dopo il ricovero in terapia intensiva era indipendentemente associata a un rischio di mortalità aumentato; nei pazienti con una creatinina <0,34 mg/dl, le probabilità aggiustate di morte in ospedale erano più di 2 volte superiori rispetto a quelli con valori compresi nell'intervallo 0,80-0,90 mg/dl e superavano il rischio dei soggetti con una creatinina elevata >2,05 mg/dl.

L'associazione tra bassa creatinina sierica preoperatoria ed esiti postoperatori è stata valutata in soggetti in cui era programmato un intervento non urgente (3). Su 1.809.576 pazienti, il 27,8% dei maschi e il 23,5% delle femmine avevano una bassa creatinina sierica preoperatoria, il 14,6% ha avuto complicanze e l'1,2% è deceduto. Per i maschi, rispetto alla creatinina di riferimento (0,85 -1,04), quelli con creatinina sierica ≤0,44 avevano il 55% in più di probabilità di mortalità e l'82% ha aumentato le probabilità di complicanze maggiori. Altrettanto per le donne, rispetto all'intervallo di riferimento da 0,65 a 0,84, quelle con creatinina sierica ≤0,44 avevano il 49% in più di probabilità di mortalità e il 76% in più di probabilità di complicanze maggiori.

È probabile che la relazione tra bassi livelli di creatinina sierica e mortalità sia più complessa di quanto si possa ipotizzare a prima vista. Ad esempio, la creatinina sierica nei pazienti critici (2) può sovrastimare la funzione renale e una percentuale di pazienti con un livello di creatinina sierica inferiore al range normale può aver avuto una funzione renale significativamente compromessa. Così come una bassa creatinina sierica nel contesto di livelli adeguati di albumina può implicare un marcato decondizionamento fisico o atrofia muscolare, visto che la mortalità nei soggetti con creatinina < 0,44 mg/dL nelle prime 24 ore dal ricovero aumentava con l'aumento dei livelli di albumina al ricovero ed era più alta in quelli con un'albumina plasmatica ≥45 g/L (2). Inoltre nella valutazione di questi soggetti il punteggio APACHE II include un basso valore di creatinina come fattore di rischio e assegna due punti allo score di gravità se il livello di creatinina più estremo nelle prime 24 ore è <0,6 mg/dL (2). Tuttavia una bassa creatinina preoperatoria è un dato di comune riscontro nella valutazione preoperatoria di soggetti in condizioni non urgenti e associato a scarsi esiti post-chirurgici (3).

Creatinina e metabolismo muscolare

La produzione di creatinina è correlata al metabolismo della creatina, sostanza fondamentale per i muscoli e la loro contrazione. Durante l'assorbimento della creatina da parte dei muscoli, una piccola parte di questa sostanza viene convertita in creatinina in maniera irreversibile e costante nel tempo. La creatinina prodotta grazie a questa “conversione” si riversa nel sangue e viene eliminata dalle urine.

La misura della creatinina avviene in due modi: attraverso le analisi del sangue (creatinemia) e quelle delle urine (creatininuria delle 24 ore). Negli adulti, i valori normali variano da 0,6 a 1,3 mg/dl (milligrammi per decilitro di sangue). Livelli bassi di creatinina possono invece essere causati da anemie, atrofia muscolare e stati debilitativi.

La creatinina è un prodotto di rifiuto sintetizzato dall'organismo durante il metabolismo della creatina, la stessa sostanza che, se assunta tramite specifici integratori alimentari, promette di aumentare la prestazione atletica. In effetti, la creatina esercita un'importante funzione energetica, intervenendo negli sforzi fisici violenti e di breve durata, come il sollevamento da terra di un carico pesante, o un improvviso scatto per rincorrere l'autobus.

Durante le reazioni energetiche che coinvolgono la creatina, una piccola quota di questo amminoacido viene spontaneamente e irreversibilmente convertita in creatinina. Una volta prodotta, la creatinina viene riversata nel sangue ed eliminata con le urine, grazie alla generosa azione di filtrazione operata dal rene. Dal momento che tutta la creatinina filtrata dal glomerulo viene completamente escreta (non vi è riassorbimento), il suo livello nelle urine costituisce un indice sensibile e specifico di funzionalità renale. Se il livello di creatinina è troppo basso significa che l'attività filtrante del rene è compromessa e si avrà, di riflesso, un aumento della concentrazione di creatinina nel sangue.

Di conseguenza, per determinare la clearance renale della creatinina è necessario eseguire una raccolta delle urine nelle 24 ore, valutando poi la creatininuria (concentrazione di creatinina nelle urine) e la creatininemia (concentrazione di creatinina nel plasma).

Un aumento della creatinina nel sangue può essere causato dall'assunzione di farmaci che esercitano un'azione nefrotossica, ossia che risultano tossici per i reni, tra cui antibiotici, diuretici e chemioterapici. Una riduzione della creatinina sierica può essere associata comunemente a situazioni di debolezza e gravidanza, soprattutto fino al secondo trimestre.

Il dosaggio della creatinina urinaria viene invece effettuato su un campione di test raccolto nelle 24 ore. Questo secondo esame viene prescritto e abbinato al primo esame per ottenere una valutazione più sicura della funzionalità renale.

Nelle 8-12 ore che precedono il prelievo, è importante evitare di praticare un intenso esercizio fisico. Quest'attività può infatti alterare i valori della creatinina.

**Valori normali di creatinina nel sangue**
Gruppo	Valore (mg/dL)
Adulti	0.6 - 1.3

Marker tumorali: cosa sono e quando preoccuparsi

I marker tumorali sono sostanze prodotte dalle cellule tumorali che possono essere rilevate nel sangue. Si tratta di sostanze che sono prodotte direttamente dai tumori o che vengono “liberate” quando nel corpo si sta sviluppando una neoplasia, in risposta a tale anomalia. Queste sostanze sono rilevabili nel sangue. Molte di queste molecole sono prodotte sia da cellule non tumorali che da cellule neoplastiche.

I marker non sono tutti identificativi di un solo tipo di cancro. Per specificare meglio, occorre dire che molte di queste molecole sono prodotte sia da cellule non tumorali che da cellule neoplastiche.

Le prime sono sostanze proteiche in genere prodotte dal tumore, mentre le seconde sono cellule neoplastiche che si “staccano” dal tumore e viaggiano nel sangue.

I marker tumorali possono essere utilizzati per scoprire, diagnosticare o monitorare un tumore. Ma sebbene livelli alti di alcuni marcatori possano suggerire un accrescimento tumorale, da soli questi valori non sono sufficienti a darci la certezza di una diagnosi. Marker tumorali leggermente alterati possono essere giustificati da condizioni assolutamente benigne. Possiamo considerare il marker come un segnale di allarme, una spia concreta di possibile neoplasia.

In alcuni casi i valori dei marker possono fornire indicazioni abbastanza attendibili sulla stadiazione del tumore o sull’andamento della chemioterapia in caso di diagnosi accertata e trattamento in corso. Possono rientrare quindi fra i parametri prescritti tra le analisi del sangue dei pazienti oncologici e nei controlli periodici successivi ad una remissione completa della malattia.

Dato ciò come premessa, un marker tumorale positivo è sempre e comunque un indizio da non sottovalutare.

Principali marker tumorali

CA 125: indicativo di cancro alle ovaie, primitivo o recidivante, e di cancro al seno recidivante.
Beta-HCG (Gonadotropina corionica umana): è un ormone prodotto dalla placenta in gravidanza, che di norma dovrebbe essere assente nelle donne non incinte.
HE4: utilizzato per la diagnosi del tumore dell’ovaio.
KI67: è un indice di crescita proliferativa del tumore della mammella.
PSA (antigene prostatico specifico): rappresenta un indicatore di una neoplasia prostatica in accrescimento.
AFP (Alfafetoprotiena): questa proteina è di norma presente in bassissime concentrazioni nel sangue di un adulto e si alza in caso di malattie del fegato, inclusi i tumori.
Beta 2-microglobulina: è di supporto nel valutare la gravità e la prognosi di alcuni tipi di malattia, fra cui il mieloma multiplo e il linfoma, e i tumori gastrointestinali.
LHD: può essere usato come marker tumorale per le neoplasie del testicolo, per il linfoma, il melanoma e il neuroblastoma.
Cellule tumorali circolanti di origine epiteliale: si riscontrano nei tumori metastatici, in particolare del seno, della prostata e del colon.
Cellule dendritiche e cellule NK: sono state riconosciute come marker tumorali con largo significato prognostico per il neuroblastoma.
Citocheratina 19 (Cyfra 21-1): alti valori possono segnalare un tumore del polmone, primario o recidivante.

CA 19-9: un marcatore per tumori gastrointestinali

CA 19-9 è la sigla con la quale si identifica un marker tumorale, utile soprattutto per monitorare l'estensione del tumore pancreatico, la sua evoluzione nel tempo e la risposta terapeutica alle cure intraprese. L'Antigene Carboidrato 19-9 appartiene alla categoria dei cosiddetti “markers” tumorali (sostanze che si possono trovare in quantità aumentate, nel sangue, nelle urine o in altri liquidi corporei, in presenza di determinate neoplasie).

Il CA 19-9 è impiegato, in particolare, come marcatore nella diagnosi e nel follow-up di tumori gastrointestinali. Solitamente, l'antigene viene usato per il cancro al pancreas, ma anche per altre tipologie di processi neoplastici, come quelle delle vie biliari, dello stomaco e del colon-retto. In quest'ultimo caso, il dosaggio di CA 19-9 è associato all'analisi di un altro marcatore, il CEA (antigene carcinoembrionario).

L'Antigene Carboidrato 19-9 è ritenuto attendibile sia per valutare l'estensione del tumore, sia per monitorare l'andamento post-operatorio. In circa il 70-95% dei pazienti con tumore pancreatico in stadio avanzato, si riscontrano concentrazioni elevate di CA 19-9. Alti livelli di questo marcatore possono essere presenti anche in altri tipi di neoplasie (intestino, polmoni, cistifellea ecc.) e in patologie come calcolosi biliare, pancreatite, fibrosi cistica e malattie epatiche.

Incrementi del CA 19-9 sono stati segnalati anche nel corso di patologie epatiche non neoplastiche, tra cui la cirrosi epatica; in quest'ultimo caso, i valori del marcatore sembrano essere correlati con il grado di fibrosi e la severità della malattia.

Elevati valori di CA 19-9 sono un indicatore della presenza di un tumore del pancreas. L'insorgenza di una recidiva è probabile quando un paziente già trattato per questa neoplasia presenta un aumento di CA 19-9 associato a quello dell'antigene carcino-embrionario (CEA).

Di conseguenza, il dosaggio di questo marcatore viene utilizzato per la tipizzazione iniziale della neoplasia, per monitorare il decorso della patologia e per valutare la risposta terapeutica. Un aumento di CA 19-9 può indicare la presenza di processi neoplastici a carico di pancreas, vie biliari, stomaco e colon.

Per l'analisi del CA 19-9, è richiesto il digiuno di almeno 8 ore, per evitare che il cibo interferisca con il risultato.

In altre parole, il livello di CA19-9 non può essere impiegato come marker assoluto della presenza o assenza di una patologia maligna a carico del pancreas. Il CA 19-9 può essere utilizzato come marker tumorale soltanto nel caso in cui il tessuto tumorale ne produca quantità rilevanti. Talvolta, la misura dell'Antigene Carboidrato 19-9 può essere richiesta nel caso in cui il medico sospetti un cancro epatobiliare o l'ostruzione dei dotti biliari. Queste condizioni non cancerose possono incrementare notevolmente le concentrazioni di CA 19-9, con una diminuzione piuttosto veloce dopo la risoluzione dell'ostruzione.

Tuttavia, occorre segnalare che i malati di tumore del pancreas non sempre hanno un innalzamento dei livelli di CA-19-9. Inoltre, questo parametro può risultare elevato anche in presenza di infiammazione delle vie biliari o di altre malattie. Per questo, quando si rileva un valore anomalo di CA-19-9, è bene approfondire le indagini con la determinazione dell'antigene carcinoembrionale (CEA), della bilirubina, e/o del pannello epatico, in presenza di sintomi suggestivi di tumore del pancreas. Il CA 19-9 non è un marcatore abbastanza sensibile e specifico da essere considerato uno strumento utile per lo screening tumorale.

Quando i marker tumorali sono affidabili?

I marker tumorali sono affidabili per la diagnosi di un tumore? Sì e no. Si tratta di indicatori che hanno molti pro, e altrettanti contro. Per poter essere considerati davvero attendibili devono infatti verificarsi condizioni specifiche.

Abbiamo visto che le due caratteristiche ideali dei marcatori biologici, ovvero di quelle proteine i cui elevati livelli nel sangue costituiscano un’anomalia, sono la totale sensibilità e la totale specificità. Se così fosse, allora gli oncologi avrebbero a disposizione uno strumento diagnostico formidabile altamente attendibile. Quindi come si possono utilizzare le informazioni che i marcatori tumorali ci forniscono?

Alcuni marker sono più attendibili di altri nell’ipotizzare una diagnosi, altri per confermarla, in associazione con altri strumenti diagnostici più precisi. Un falso negativo (marker tumorali bassi e quindi “buoni” in presenza di neoplasia) ci può far tirare un sospiro di sollievo laddove, al contrario, dovremmo preoccuparci.

Ma alcune di queste sostanze vengono normalmente prodotte anche dalle cellule sane del corpo, e talvolta i loro livelli risultano elevati anche in chi non abbia un tumore. Per tale ragione questi “marcatori” tumorali sono spesso oggetto di controversia da parte dei medici stessi, che temono i “falsi” (negativi e positivi).

Cosa fare in caso di valori alterati?

In tutti questi casi l’uso dei marker, in quanto esame non invasivo e privo di controindicazioni, è utile e necessario ma… attenzione. Qualora, dunque, i livelli ematici dei marcatori tumorali siano elevati rispetto ai valori normali non è il caso di allarmarsi e preoccuparsi. In condizioni normali aumenta nell’80% dei soggetti con carcinoma epatocellulare e/o tumori delle cellule della linea germinale sia maschile che femminile.

Detto questo, vediamo quali sono i marker tumorali più richiesti e per quali neoplasie sono utili. Alcune neoplasie femminili, quali il tumore al seno e all’ovaio, sono rilevabili anche attraverso specifici marker tumorali che si possono richiedere in un test del sangue. Come già anticipato, però, non è sufficiente basarsi su tali indicatori: per confermare la diagnosi è sempre necessario associare questi test ad esami più approfonditi.

Falsi positivi e altri fattori

Con questi esami per valutare la funzionalità dei reni, non si deve andare subito in ansia in caso risultino positivi. Bassa attendibilità si può avere anche con alcuni esami che dosano i marcatori tumorali. Quelli più soggetti a falsi positivi: il CEA e il Ca 19.9. Falsi positivi in agguato anche a seconda del reagente che viene utilizzato nel laboratorio d’analisi e proprio per questo i dosaggi di questi marcatori tumorali non andrebbero prescritti per valutare il rischio di neoplasie o per la loro diagnosi precoce, come spesso succede.

In 7 casi su 10 questi risultati non indicano un carcinoma della ghiandola dell’apparato genitale maschile. Il PSA può essere alto, per esempio, per un’infiammazione della prostata, soprattutto negli anziani.

La presenza del piccolo nel pancione innesca una sorta di marasma antigenico nell’organismo della futura mamma e nel suo sangue circolano numerosi fattori immunologici che possono far erroneamente risultare positivo il test per l’Aids.

Alti livelli di questo marcatore possono essere presenti anche in altri tipi di neoplasie (intestino, polmoni, cistifellea ecc.) e in patologie come calcolosi biliare, pancreatite, fibrosi cistica e malattie epatiche.

I valori di entrambi i test si alzano in chi soffre di malattie infiammatorie dell’intestino (come Malattia di Crohn e la rettocolite ulcerosa) o di bronchite cronica.

Ad eccezione dei tumori del sangue, che ovviamente modificano in modo sostanziale la composizione ematica, per quanto riguarda le altre forme di cancro un test del sangue non è grado di dirci in modo attendibile se siamo o meno malati.

Sarebbe opportuno sottoporsi ad un prelievo di sangue ogni sei mesi.

È importante per evitare inutili allarmismi eseguire le analisi del sangue sempre nello stesso laboratorio. In tema di prevenzione, il dosaggio dei marcatori tumorali nel sangue svolgerà un ruolo sempre più importante. È oggi possibile ricercare specifici marcatori tumorali. “I marcatori non pongono una vera e propria diagnosi, ma se abbiamo un sospetto, sarà possibile formularne una, chiarisce la dott.ssa Lucia Paravizzini. Ad esempio se nell’uomo l’ormone Beta hcg risulta elevato, questo è indicativo per il tumore del testicolo; mentre il dosaggio dell’antigene prostatico specifico (PSA) per il tumore della prostata.

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