Emoglobina Fetale Alta: Scopri le Cause Nascoste e i Sintomi da Non Ignorare!

Nei globuli rossi del feto è possibile identificare una forma di emoglobina diversa da quella adulta. In particolare, l'emoglobina fetale è formata da due catene α e da due catene γ, costituite rispettivamente da 141 e 146 amminoacidi.

Le due catene alfa sono identiche a quelle presenti nell'emoglobina adulta, mentre quelle gamma differiscono dalle Beta per 39 amminoacidi. Questa modifica strutturale conferisce all'emoglobina fetale un'affinità per l'ossigeno superiore; in altre parole, si lega all'ossigeno in modo più tenace rispetto all'emoglobina adulta.

Dal punto di vista funzionale, l'emoglobina fetale (HbF od emoglobina F) permette al feto di estrarre con maggiore efficacia l'ossigeno dal sangue materno. Il trasferimento di ossigeno al sangue fetale attraverso la barriera placentare è favorito anche dalla maggiore concentrazione di emoglobina, più alta di circa il 50% rispetto a quella del sangue materno.

Durante lo sviluppo l’essere umano esprime diversi tipi di emoglobina, a seconda dei geni che vengono attivati in quel determinato periodo di vita. Queste emoglobine presentano una struttura quaternaria diversa, ma in linea generale svolgono la stessa funzione, pur presentando affinità differenti per l’ossigeno.

Le emoglobine di un adulto sono composte da due coppie di catene, che prendono il nome α (alfa) e ß (beta). Nell’emoglobina fetale invece, si trovano due catene α e due catene γ (gamma). Riesce infatti a trasportare percentuali comprese tra il 20% e il 30% di ossigeno in più, rispetto all’emoglobina materna.

Espressione nel tempo e nei diversi tessuti dei differenti tipi di catene globiniche umane. Portland (ζ2γ2), prodotte nelle prime settimane dal concepimento.

La sintesi delle globine Beta caratterizzanti l'emoglobina adulta, appena percettibile durante la vita fetale, raggiunge il normale regime soltanto verso la fine del terzo mese della vita extrauterina. Entro il primo anno di vita le concentrazioni di emoglobina fetale scendono a livelli generalmente inferiori all'1%.

Adulti normali presentano valori di emoglobina fetale compresi tra lo 0.3% e l'1.2%, meno del 3.5% di emoglobina A2 (α2, δ2), e la rimanente percentuale (in genere > 96%) coperta dall'emoglobina di tipo A.

La differente espressione nel tempo, dal concepimento alla vita adulta, delle diverse catene globiniche nell'uomo dipende dall'attivazione e dallo spegnimento di specifici geni.

Significato Patologico

Nell'utero, il feto normale produce una piccola quota di emoglobina adulta (2,5-5%). Il feto con talassemia maior ne produce ancor meno (inferiore al 2%). Per rilevare durante la gravidanza se un feto è affetto da talassemia maior, è possibile determinare la quantità di emoglobina adulta presente in un campione di sangue prelevato mediante cordocentesi.

Una piccola percentuale di emoglobina fetale viene espressa anche durante la vita adulta ed i suoi livelli possono variare anche di molto sotto l'influenza di fattori quali l'età, il sesso o peculiarità genomiche.

Alcuni soggetti sono affetti dalla cosidetta persistenza ereditaria dell'emoglobina fetale, una condizione benigna in cui concentrazioni importanti di emoglobina fetale (> 10%) persistono anche in età adulta. Si è notato come tale peculiarità, generalmente asintomatica, possa alleviare la severità di certe emoglobinopatie e talassemie.

Una terapia farmacologica capace di aumentare la concentrazione di emoglobina fetale apporta benefici significativi ad alcune categorie di pazienti, come quelli affetti da anemia falciforme o da talassemia Beta. Il prototipo di questi farmaci è stata l'idrossiurea, farmaco antineoplastico ad azione mielosopressiva, che si è dimostrato efficace nell'aumentare i livelli di emoglobina fetale e nel ridurre l'incidenza di crisi dolorose in pazienti affetti da anemia falciforme.

Emoglobina Fetale Alta: Quando Preoccuparsi?

Quando negli adulti si hanno valori superiori a 1.1, si parla di emoglobina f alta. È comunque necessaria una precisazione: una condizione di recupero dovuta a ipoplasia di midollo osseo, ovvero un disturbo delle cellule staminali ematopoietiche.

Cause dell'Emoglobina Fetale Alta

Adulti.
Beta Talassemia (major o morbo di Cooley)
Beta Talassemia minore
Individui SANI portatori del gene della Beta Talassemia*
Ipertiroidismo
Anemia emolitica
Anemia megaloblastica (deficit di vitamina B12 e/o folati)
Pazienti positivi per HIV-1 trattati con farmaci retro-virali
Presenza di gene α triplicato

* L'aumento dell'emoglobina A2 è uno dei marker più tipici del portatore di geni Β-talassemici.

Β-talassemia, per quantificare il rischio che la prole della coppia sia affetta da Beta talassemia, rischio elevato nel caso entrambi i genitori siano portatori del difetto genetico, evidenziato da percentuali di HbA2 superiori alla norma.

Purtroppo, in alcuni casi i livelli di HbA2 risultano invariati nonostante il soggetto sia portatore di geni Β-talassemici (ad esempio in caso di contemporanea presenza di una severa carenza di ferro); inoltre, la differenza dei valori di HbA2 tra soggetti sani e portatori di tratto talassemico è piccola. Per questo motivo le misure analitiche devono essere particolarmente accurate ed i risultati interpretati insieme a quelli di altre indagini ematologiche.

L’emoglobina, talvolta indicata semplicemente come Hb (dall’inglese Hemoglobin), è una proteina di forma sferica, con un diametro di circa 5,5 nm. Presenta una struttura tetramerica, cioè formata da quattro subunità, ognuna delle quali chiamata globina; è composta da 2 globine chiamate alfa e due globine chiamate beta, tenute insieme da legami particolarmente forti.

L’emoglobina si arricchisce di ossigeno durante l’attraversamento dei capillari polmonari e in seguito, attraverso il lavoro del cuore e il flusso sanguigno, viene distribuita a tutti i tessuti dell’organismo. Una volta ceduto l’ossigeno agli organi, l’emoglobina lega l’anidride carbonica, uno dei principali prodotti di scarto del metabolismo, facendosi carico del trasporto ai polmoni mediante il circolo venoso.

Le alterazioni dei valori di emoglobina, soprattutto le carenze, sono riscontri laboratoristici molto comuni. Quando i valori di emoglobina sono troppo bassi si parla di anemia.

Fattori nutrizionali: carenza di alcuni composti alimentari per malnutrizione, anoressia o diete particolari come il vegetarianismo non correttamente pianificato. Sanguinamenti. Problemi nella sintesi dei globuli rossi e dell’emoglobina.

Il riscontro di valori alti di emoglobina è molto meno frequente, e, essendo una condizione perlopiù asintomatica, viene spesso rilevata casualmente in analisi del sangue effettuate per altri motivi. Persistenza per lunghi periodi in luoghi ad alta quota. Doping.

Controllo di routine: valutare i valori di emoglobina è uno dei metodi più semplici e diffusi per verificare lo stato di salute generale di un soggetto.
Diagnosi di una patologia: la valutazione dei valori di emoglobina viene richiesta come primo approccio diagnostico quando si manifestano segni e sintomi di anemia, tra cui stanchezza, vertigini, fiato corto e palpitazioni.

Perché Fare l’Esame per l’Emoglobina Fetale?

Tra i diversi esami del sangue, l’esame per l’emoglobina fetale viene svolto per la diagnosi di patologie a carico del sangue, quali talassemia e anemia falciforme. Per definizione le emoglobinopatie sono varianti emoglobiniche e vengono ricomprese nei disordini genetici. Attualmente sono state rilevati circa 1000 tipi di emoglobinopatie.

In un adulto, livelli di emoglobina fetale considerabili normali oscillano tra 0.1 e 1.1. I valori di riferimento degli esami di laboratorio possono variare a seconda della metodologia di analisi dei campioni, quelli indicati in questa scheda hanno uno scopo puramente informativo.

Come Si Svolge l’Esame dell’Emoglobina Fetale?

Come Bisogna Prepararsi a Questo Esame?

Per l’esame dell’emoglobina fetale viene richiesto un digiuno di almeno otto ore.

I globuli rossi contengono emoglobina, responsabile del trasporto dell'ossigeno ai tessuti dell'organismo. Ogni molecola di emoglobina è costituita da quattro proteine globulari (catene) strettamente associate tra di loro: ognuna di esse ospita una molecola non proteica, l'eme (un tetrapirrolo a cui è associato un atomo di Ferro, che lega a sè l'ossigeno prelevato dagli alveoli polmonari).

L'emoglobina dell'adulto è in massima parte HbA: è costituita da due coppie di catene, denominate α (alfa) e ß (beta). In bassa percentuale si trova l'HbA2, costituita da due catene α e due catene δ (delta) e l'HbF, o emoglobina fetale, costituita da due catene α e due catene γ (gamma), che è l'emoglobina predominante nella vita fetale e che diminuisce alle percentuali dell'adulto dopo i primi sei mesi di vita.

Talassemia

Le Talassemie sono causate da un difetto ereditario che impedisce la normale sintesi delle catene α (α-talassemia) o delle catene ß (ß-talassemia).

L'informazione genetica per le catene α è contenuta in 4 geni: nel caso dell'α-talassemia perciò il difetto può derivare dall'alterazione di tutte e quattro i geni (condizione non compatibile con lo sviluppo del feto), di tre geni (presenza di Hb formata da complessi di quattro catene ß chiamata HbH, accompagnata da anemia emolitica, splenomegalia ecc.), di due geni (tratto talassemico con presenza di anemia, globuli rossi di volume ridotto, ma con percentuali di HbA2 e HbF di solito normali), di un gene (condizione indistinguibile dalla normalità, ma con possibile trasmissione del carattere alla prole).

L'informazione genetica per le catene ß è contenuta in 2 geni: nel caso della ß-talassemia il difetto può derivare dall'alterazione di entrambi i geni (forma omozigote), e in questo caso la malattia è definita ß-talassemia major o morbo di Cooley (si manifesta subito dopo la nascita con una anemia molto grave, che necessita di trasfusioni periodiche di sangue), oppure dall'alterazione di un solo gene (forma eterozigote), e in questo caso il difetto viene chiamato ß-talassemia minor o tratto talassemico (la maggior parte delle persone con talassemia minor non presenta sintomi; i globuli rossi nel loro sangue sono in numero maggiore che nel normale, ma di volume ridotto - da cui il termine di microcitemia - e poveri di emoglobina).

Emoglobinopatie

Un’emoglobinopatia è un disordine ematico ereditario caratterizzato dalla presenza di forme anomale dell’emoglobina (varianti emoglobiniche) o dalla riduzione della produzione della stessa (talassemia). L’emoglobina è formata da quattro subunità (globine o catene globiniche), ciascuna delle quali presenta al suo interno una struttura chiamata gruppo eme, contenente ferro e responsabile del legame dell’ossigeno.

Esistono quattro tipi diversi di catene globiniche, designate come: α (alfa), β (beta), γ (gamma), δ (delta). Emoglobina F (HbF): nota con il nome di emoglobina fetale, rappresenta l’1-2% dell’Hb dell’adulto ed è costituita da due catene alfa e due catene gamma (α2γ2).

La presenza di mutazioni nei geni codificanti per le catene globiniche può determinare la produzione di emoglobine anomale e quindi la presenza di emoglobinopatie. Queste mutazioni possono comportare la produzione di catene globiniche strutturalmente alterate o anche la perdita della produzione di uno o più tipi di catene globiniche.

Circa il 7% della popolazione mondiale è portatore in eterozigosi di una variante genetica in una delle catene dell’emoglobina; il tasso di mutazione può variare notevolmente in base all’etnia. Le mutazioni possono influenzare la struttura dell’emoglobina, la sua funzionalità, la sua velocità di produzione o anche la sua stabilità.

La talassemia invece è causata dalla diminuita produzione o carenza di una delle catene globiniche. Esistono molteplici varianti emoglobiniche. Alcune silenti (ossia senza segni e sintomi evidenti) ed altre in grado di influenzare la funzionalità e/o la stabilità della molecola emoglobinica.

Diagnosi delle Emoglobinopatie

I test di primo livello per la ricerca delle emoglobinopatie in genere utilizzano metodiche volte alla determinazione del tipo e della quantità di emoglobine presenti nel sangue del paziente in esame (assetto emoglobinico). L’assetto emoglobinico si prefigge di rilevare eventuali varianti emoglobiniche e/o la quantità relativa dei diversi tipi di Hb. La maggior parte delle varianti emoglobiniche più comuni o delle talassemie possono essere identificate utilizzando una combinazione di questi test. La rilevazione della quantità relativa della variante emoglobinica presente è un valido ausilio diagnostico.

Per la diagnosi delle emoglobinopatie l’esecuzione di un singolo test non è sufficiente. Questa richiede la valutazione complessiva di una serie di esami, eseguiti secondo processi ben definiti.

Test molecolari: ricercano le mutazioni presenti nei geni codificanti per le catene globiniche alfa e beta.

Il test per la ricerca delle emoglobinopatie viene richiesto come parte dei programmi di screening neonatale (attualmente attivo solo in alcune regioni in Italia). L’esame può essere richiesto nel caso in cui si sospetti un’emoglobinopatia in presenza di segni e sintomi caratteristici.

Nella valutazione delle emoglobinopatie deve essere prestata molta attenzione all’interpretazione dei risultati. I risultati in genere riportano il tipo di Hb presenti (quando identificabile) e la loro quantità relativa. Questo esame è un ausilio alla ricerca delle varianti emoglobiniche o di una classe di patologie note con il nome di talassemie, caratterizzate dalla diminuita produzione o carenza di una delle catene globiniche.

Varianti Emoglobiniche

Emoglobina S (HbS): responsabile dell’anemia falciforme. Si tratta di una patologia a frequenza molto variabile, ma comunque maggiormente presente nelle aree nelle quali la malaria è o è stata endemica, a causa di un vantaggio evolutivo dei portatori nei confronti della malaria.

Le persone affette da anemia falciforme presentano entrambe le copie del gene responsabile della produzione di HbS, e pertanto presentano elevate quantità di HbS. Le persone con “tratto” falciforme (eterozigoti) presentano circa il 40% di HbS e il 60% di HbA normale.

La presenza di HbS determina, in presenza di basse concentrazioni di ossigeno (come può accadere durante un esercizio fisico o in caso di infezioni polmonari), la variazione della forma dei globuli rossi che assumono la caratteristica forma a falce.

Gli eritrociti falciformi possono bloccare i piccoli vasi, causando episodi dolorosi, scompensi circolatori e diminuzione dell’apporto di ossigeno ai tessuti con diminuzione della sopravvivenza cellulare.

Emoglobina C (HbC): lo stato di portatore di HbC (eterozigoti) è presente in circa il 2-3% delle persone di origine africana. Lo stato di omozigosi comunque è un evento raro ed è responsabile di effetti relativamente lievi.
Emoglobina E (HbE): è una delle varianti beta-globiniche più comuni nel mondo, con una maggiore prevalenza nelle persone originarie del sudest asiatico. I soggetti omozigoti per HbE in genere hanno una lieve anemia emolitica, macrocitosi ed un moderato ingrossamento della milza.
Emoglobina F (HbF): è la prima emoglobina prodotta durante la vita fetale. Normalmente la produzione di HbF diminuisce progressivamente alla nascita per poi stabilizzarsi su valori molto bassi intorno a 1-2 anni.
Emoglobina H (HbH): si forma in alcuni casi di alfa-talassemia. È composta da quattro catene beta globiniche (β4) e viene prodotta in caso di grave carenza delle catene alfa.
Emoglobina di Bart: si sviluppa nei feti affetti da alfa-talassemia. È composta da quattro catene globiniche gamma (γ4) e viene prodotta in caso di grave carenza delle catene alfa in maniera analoga a quanto avviene per l’HbH.

Spesso, le forme meno comuni prendono il nome dal luogo di appartenenza della/e famiglia/e in cui la variante genetica è stata identificata per la prima volta (ad es. È possibile che la stessa persona erediti due differenti geni anomali, uno da ciascun genitore, con conseguente combinazione delle varianti emoglobiniche rilevate dai test. Questa condizione è nota come eterozigosi composta o doppia eterozigosi.

Le trasfusioni di sangue possono interferire con la valutazione delle emoglobinopatie, poiché il metodo analitico non è in grado di distinguere tra l’emoglobina del donatore e della del paziente, interferendo potenzialmente con i risultati del test. Un paziente dovrebbe aspettare diversi mesi dopo una trasfusione prima di sottoporsi a questo esame.

Lo screening delle emoglobinopatie consente di identificare e quindi potenzialmente anche trattare i neonati con disordini congeniti entro pochi giorni dalla nascita. In questo modo possono essere evitati problemi di salute potenzialmente letali o anche responsabili di disabilità permanenti. Questo esame non viene eseguito in tutti i laboratori.

Il trattamento di alcuni tipi di emoglobinopatie può comportare l’utilizzo di terapie di supporto, ad esempio durante la comparsa di crisi in corso di anemia falciforme. L’obiettivo è quello di alleviare il dolore e di minimizzare le complicanze. Talvolta, in caso di anemia grave, è necessario ricorrere a trasfusioni di sangue. Meno frequentemente, possono essere utilizzati anche altri trattamenti.

Anemia Falciforme

L’anemia falciforme (detta anche drepanocitosi) è un’emoglobinopatia, cioè una malattia che deriva da un difetto qualitativo, e non quantitativo, dell’emoglobina.

Similmente alla β-talassemia anche questo disordine genetico ha un carattere autosomico recessivo. I pazienti con solo una copia del gene mutata si presentano quindi non malati, ma con un rischio di complicazioni in condizioni particolari (tratto falciforme). Per sviluppare la malattia vera e propria è richiesta invece la presenza di una mutazione su entrambe le copie del gene coinvolto nella malattia.

La mutazione colpisce la catena β-globinica, una delle parti che vanno a costituire l’emoglobina, in cui la sostituzione di un singolo aminoacido dà vita alla forma HbS. Questo tipo alterato di emoglobina è insolubile e tende a formare degli aggregati quando la concentrazione di ossigeno scende sotto una certa concentrazione, come a livello dei capillari lontani dai polmoni.

La formazione di tali aggregati fa sì che l’intero globulo rosso venga distorto e assuma la tipica forma falciforme. Lo stesso globulo rosso può però, per diverse volte, tornare alla sua forma normale transitando nei capillari polmonari, dove la presenza di ossigeno permette agli aggregati di scomporsi e tornare alla normale funzione. Purtroppo, in ognuno di questi passaggi la membrana cellulare del globulo rosso si danneggia fino all’irreversibile trasformazione falciforme.

La malattia è diffusa nel bacino del Mediterraneo e anche nell’Africa tropicale. In Italia la regione maggiormente colpita è la Sicilia, dove non è infrequente osservare anche una sovrapposizione con i geni talassemici, dando così vita alla talasso-drepanocitosi.

I primi sintomi si presentano nei bambini a 3-6 mesi e le manifestazioni cliniche, sia acute sia croniche, possono apparire in tempi variabili, anche dopo molti anni.

Le crisi vasocclusive possono rappresentare la prima manifestazione della malattia e sono dovute al rallentamento circolatorio a causa dei globuli rossi che hanno assunto la tipica forma a falce e ostruiscono il capillare. Spesso i primi sintomi sono a carico delle mani e dei piedi. In generale il rischio degli incidenti vascolari è alto.

Tali eventi possono provocare problematiche come la sindrome polmonare acuta, problemi cerebrali seri, il sequestro e/o infarto splenico della milza, priapismo. Possono inoltre insorgere complicanze croniche a carico dei polmoni (ipertensione polmonare), degli occhi, dei reni.

La malattia può mostrare segni di anemia emolitica cronica, che può portare anche a frequenza elevata di calcolosi biliare. Inoltre, già nell’ infanzia si manifesta anche una suscettibilità alle infezioni, dovuta al malfunzionamento della milza danneggiata dall’ostruzione di vasi legate alla malattia. Elevata anche l’incidenza di eventi cerebro vascolari.

Con il procedere degli anni, in assenza di trattamento adeguato, prevalgono le manifestazioni dolorose e le complicanze come l’ipertensione polmonare o l’insufficienza renale, le due principali cause di morte nell’adulto.

La terapia deve essere principalmente profilattica, mirata a contenere i fattori che possono scatenare una crisi. È previsto il supporto con acido folico e la completa profilassi vaccinale, a volte può essere valutata la profilassi antibiotica in alcuni contesti.