L'emoglobina (Hb) è una metalloproteina contenuta nei globuli rossi, deputata al trasporto di ossigeno nel torrente ematico. L'ossigeno, infatti, è solo moderatamente solubile in acqua; pertanto, le quantità disciolte nel sangue (meno del 2% del totale) non sono sufficienti a soddisfare le richieste metaboliche dei tessuti. Più del 98% dell'ossigeno presente nel sangue è legato all'emoglobina, che a sua volta circola nel torrente ematico allocata all'interno dei globuli rossi.
Struttura e Composizione dell'Emoglobina
Nei Mammiferi l’emoglobina è una molecola con peso molecolare di circa 68.000, costituita da 4 catene polipeptidiche uguali a due a due, due catene α e due catene β. Ogni tetramero, che ha una massa pari a 64.500 g/mole, consiste di due catene α (ciascuna di 141 amminoacidi) e due β (ciascuna di 146 amminoacidi); per tal motivo la molecola dell'emoglobina è spesso indicata con la sigla α2β2. Ciascuna catena presenta sulla sua superficie esterna una stretta cavità posta fra le eliche E ed F ‒ la cosiddetta 'tasca dell'eme' ‒, dove è accolto appunto il gruppo prostetico che conferisce al sangue il suo colore rosso.
A ciascuna catena dell’emoglobina è legata una molecola di eme, un complesso del ferro con la protoporfirina IX: ogni molecola di emoglobina porta legate 4 molecole di eme, ciascuna in grado di trasportare una molecola di O2.
L'eme è un anello tetrapirrolico (protoporfirina): presenta quattro anelli pirrolici tenuti insieme da gruppi metilenici (-CH=); a completare la struttura ci sono due gruppi vinilici (CH2=CH-), quattro gruppi metilici (-CH3) e due propionici (-CH2-CH2-COO-).
Il legame tra protoporfirina e ferro è un legame tipico dei composti detti di coordinazione che sono composti chimici in cui un atomo (o ione) centrale, forma dei legami con altre specie chimiche in numero superiore al suo numero di ossidazione (carica elettrica). Il numero di coordinazione (numero di legami di coordinazione) del ferro è sei: ci possono essere sei molecole attorno al ferro che mettono in condivisione gli elettroni di legame. Quando il ferro è sotto forma di ione libero, i suoi orbitali di tipo d hanno tutti la stessa energia; nella mioglobina, lo ione ferro è legato alla protoporfirina e all'istidina: tali specie perturbano magneticamente gli orbitali d del ferro; l'entità della perturbazione sarà diversa per i vari orbitali d a seconda della loro orientazione spaziale e di quella delle specie perturbanti.
Funzioni dell'Emoglobina
La funzione principale dell'emoglobina è il trasporto di ossigeno. Un'altra funzione del sangue in cui è coinvolta l'emoglobina, è il trasporto di sostanze ai tessuti. La funzione principale dell'emoglobina è il trasporto di ossigeno; un'altra funzione del sangue in cui è coinvolta l'emoglobina, è il trasporto di sostanze ai tessuti.
Durante il passaggio del sangue nei capillari degli alveoli polmonari, l'emoglobina lega a sé l'ossigeno, che successivamente cede ai tessuti nella circolazione periferica. Tale scambio avviene poiché i legami dell'ossigeno con il ferro del gruppo EME sono labili e sensibili a molti fattori, il più importante dei quali è la tensione o pressione parziale di ossigeno. Nei polmoni, la tensione di ossigeno plasmatica aumenta a causa della diffusione del gas dagli alveoli al sangue (↑PO2); tale aumento fa sì che l'emoglobina si leghi avidamente all'ossigeno; il contrario avviene nei tessuti periferici, dove la concentrazione di ossigeno disciolto nel sangue diminuisce (↓PO2) ed aumenta la pressione parziale di anidride carbonica (↑CO2); ciò induce l'emoglobina a rilasciare ossigeno caricandosi di CO2.
Le caratteristiche strutturali e funzionali consentono quindi che nell’uomo l’emoglobina trovi negli alveoli polmonari le condizioni per essere totalmente ossigenata (elevata pressione parziale di O2, pH leggermente alcalino, bassa pressione parziale di CO2) e, una volta giunta ai tessuti, sia in grado di cedere l’O2 necessario per il metabolismo aerobio cellulare in seguito ad alcuni fattori che ne diminuiscono l’affinità (bassa pressione parziale di O2, pH leggermente acido, elevata pressione parziale di CO2).
Nell'uomo, in particolare, il ruolo principale di regolatore dell'affinità dell'emoglobina per l'O2 è svolto dall'acido 2,3-difosfoglicerico. Nella reazione di legame dell'emoglobina con l'O2 bisogna ricordare il cosiddetto fenomeno dell'interazione fra emi (o effetto cooperativo dell'emoglobina) che provoca cambiamenti di conformazione che avvengono in seguito al legame di una molecola di O2 con una delle 4 catene dell'emoglobina; questi cambiamenti favoriscono e accelerano il legame delle successive 3 molecole di O2 ai siti di legame liberi sugli emi delle altre 3 catene.
Tipi di Emoglobina
A seconda dello stato di ossidazione del ferro, le emoglobine si possono suddividere in emoglobine contenenti ferro ferroso (ridotto) ed emoglobine contenenti ferro ferrico (ossidato). Le principali emoglobine contenenti ferro ferroso sono la desossiemoglobina (Hb), nella quale le molecole di ossigeno sono rimpiazzate da molecole d’acqua, l’ ossiemoglobina (HbO2), che è la forma ossigenata dell’emoglobina, e la carbossiemoglobina (HbCO), nella quale l’ossigeno è sostituito da una molecola di monossido di carbonio (l’elevata tossicità del monossido di carbonio deriva dal fatto che per esso l’emoglobina ha un’affinità circa 50 volte maggiore di quella per l’O2).
Nell’uomo adulto la componente principale dell’emoglobina normale è la cosiddetta HbA1, che rappresenta circa il 95% del contenuto emoglobinico, formata da due catene α e due β (α2β2) costituite rispettivamente da 141 e 146 amminoacidi. Il rimanente 5% è formato dalla HbA1−c, forma glicosilata dell’HbA1 (un residuo glicosidico è legato all’estremità N-terminale di ciascuna catena β dell’emoglobina.), che riveste una particolare importanza poiché il suo contenuto aumenta fino a tre volte nei soggetti diabetici, dalla HbA2, costituita da due catene α e due δ, e dalla MetHb.
Nei feti umani di età superiore alle 12 settimane il componente emoglobinico principale è l’ emoglobina fetale (HbF), costituita da due catene α e due γ. L’emoglobina fetale è presente nel sangue neonatale anche dopo la nascita, ma viene rapidamente sostituita dall’HbA1 (nell’adulto sono presenti solo tracce di HbF).
Emoglobinopatie e Talassemie
Le alterazioni di origine genetica della struttura primaria della molecola dell’emoglobina vanno sotto il nome di emoglobinopatie, termine generico designante uno stato patologico connesso con la presenza di una emoglobina patologica. Per es., nell’emoglobina S, responsabile della falcemia, l’acido glutammico è sostituito dalla valina; per l’emoglobina C, spesso associata all’emoglobina S, si tratta della sostituzione dell’acido glutammico con la lisina.
Per le talassemie α e β l’alterazione dei rapporti quantitativi fra le catene di globina deriva da vari tipi di mutazioni a carico dei geni per la globina α o per la β. Tali mutazioni sono, per es., delezioni di parte del gene, crossing over asimmetrico (emoglobina Lepore). L’emoglobina normale ha una uguale quantità di α-globina e di β-globina, mentre gli individui affetti da α-talassemia o da β-talassemia presentano uno sbilancio rispettivamente nella quantità di globina α o β.
Le α-talassemie derivano da anomalie nel dosaggio genico: le persone normali hanno 2 geni e quindi 4 alleli della α-globina (genotipo αα/αα). Le persone con 2 alleli dell’α-globina presentano sintomi lievi (genotipo α-/α- oppure αα/--); quelle che hanno solo un allele α hanno la malattia in forma grave (α -/-), mentre la mancanza di tutti i geni (genotipo --/--) è letale per l’insorgenza dell’idrope fetale.
Le mutazioni identificate nel gene che codifica la β-globina e che danno luogo a β-talassemie sono molteplici: per es., mutazioni non-senso che determinano l’interruzione prematura della sintesi della globina; mutazioni nel promotore del gene; mutazioni che eliminano normali siti di splicing o attivano nuovi siti di splicing (detti siti criptici di splicing).
In un tipo di β-talassemia, l’ emoglobina Lepore, i prodotti genici sono codificati da un gene di fusione formato da sequenze del gene δ e del gene β. Questo gene di fusione conserva il promotore a bassa attività del gene δ e questo porta a β-talassemia.
Tabella riassuntiva dei tipi di emoglobina e delle loro caratteristiche:
| Tipo di Emoglobina | Composizione | Caratteristiche | Percentuale nell'adulto |
|---|---|---|---|
| HbA1 | α2β2 | Principale componente, trasporto dell'ossigeno | ~95% |
| HbA1−c | α2β2 (glicosilata) | Forma glicosilata, aumenta nei diabetici | ~5% (aumenta nei diabetici) |
| HbA2 | α2δ2 | Componente minore | Tracce |
| HbF | α2γ2 | Emoglobina fetale, alta affinità per l'ossigeno | Tracce (scompare dopo la nascita) |
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