Emoglobina Bassa Dopo Trapianto di Midollo Osseo: Scopri Cause, Sintomi e Soluzioni Efficaci

Il trapianto di midollo osseo, detto anche trapianto di cellule staminali, è il trattamento che consente di sostituire un midollo osseo malato con un altro sano, allo scopo di ristabilire la normale produzione di cellule del sangue. Trovato il donatore, le cellule staminali presenti nel midollo osseo della persona malata vengono distrutte con agenti radioattivi o chemioterapici e poi sostituite con le cellule staminali sane del donatore. Una volta inoculate nel flusso sanguigno le cellule sane arrivano nelle nicchie presenti all'interno del midollo osseo e iniziano a generare nuove cellule del sangue. Il trapianto prevede un lungo periodo di ricovero in ospedale ed è necessario, subito dopo, prendere farmaci per prevenire il rigetto delle cellule staminali donate.

Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (CSE) consiste nella reinfusione di CSE di un donatore (il soggetto sano) in un ricevente (il soggetto malato) dopo che il ricevente è stato “condizionato”, cioè preparato con la somministrazione di chemioterapia e/o radioterapia e denominata di “terapia di condizionamento”.

Cause dell'Emoglobina Bassa Post-Trapianto

L'anemia è un problema molto comune dopo il trapianto di rene e incide negativamente sulla qualità di vita e sul rischio cardiovascolare del paziente. A seconda degli studi viene riportata un’incidenza compresa tra il 12% e il 90% a seconda che ci si riferisca alle fasi iniziali dopo il trapianto o nel mantenimento.

Una prima causa importante di citopenia post-HSCT è rappresentata dalle infezioni, in particolare quelle virali. Tra le infezioni virali quelle che più frequentemente causano citopenia sono: citomegalovirus (CMV), ebstein-barr virus e human herpes virus 6 e 8 sono da considerarsi nella diagnosi differenziale. Il CMV in particolare rappresenta una sfida diagnostica interessante in quanto non solo l’infezione ma anche la terapia per il CMV si può associare a citopenia. Insorge tipicamente nel primo periodo post-trapianto.

In rapporto ai tempi del post-trapianto indicando 0 il giorno dell’infusione, la complicanza infettiva può insorgere in fase precoce o pre-attecchimento (dal giorno 0 a +30), in fase intermedia post-attecchimento (dal giorno +30 a +100) e in fase tardiva (>100 giorni). Fattori di rischio delle infezioni della fase precoce o pre-attecchimento sono la neutropenia, la linfopenia, la compromissione delle barriere anatomiche e la ridotta funzionalità dei linfociti B e T.

Fattori di rischio delle infezioni della fase intermedia o post-attecchimento sono la persistente immunodepressione, l’insorgenza della GVHD acuta e la terapia immunosoppressiva per il suo controllo. Fattori di rischio delle infezioni della fase tardiva sono la lenta e prolungata ricostituzione immunologica e, in particolare, la presenza di GVHD cronica con le relative eventuali terapie per essa utilizzate.

Anche i farmaci immunosoppressori possono causare anemia con diversi meccanismi. Gli anti-metaboliti come l’azatioprina e il micofenolato possono inibire il midollo osseo. Gli inibitori della calcineurina e dell’mTOR possono causare una microangiopatia trombotica. Studi sul sirolimus hanno evidenziato un maggior rischio di anemia microcitica relativa ad un minore capacità di utilizzare le scorte di ferro. Le evidenze del rapporto tra anemia ed everolimus sono invece più scarse.

Altre cause di emoglobina bassa:

Aplasia midollare grave: L'aplasia midollare grave, che si verifica quando il numero di cellule del sangue è estremamente basso, può mettere a rischio la vita e richiede un immediato ricovero in ospedale per ricevere le opportune terapie.
Microangiopatia trombotica: L’eziologia è associata ad un danno endoteliale, verosimilmente indotto da farmaci (inibitori della calcineurina quali ciclosporina e tacrolimus, tra i principali), da GVHD o da infezioni, cui consegue aumentata aggregazione piastrinica a livello dei piccoli vasi con formazione di microtrombi che determinano emolisi di tipo meccanico con conseguente riscontro di schistociti.
Graft-versus-host Disease (GVHD): Sia nella sua forma acuta che in quella cronica la malattia da trapianto verso l’ospite si può associare a citopenia, soprattutto sulla linea eritrocitaria e megacariocitica.
Incompatibilità AB0: L’emolisi acuta scatenata dalle isoagglutinine presenti nel ricevente contro gli eritrociti del donatore (incompatibilità AB0 maggiore) è facilmente evitata dalla procedura di de-eritrocitazione.
Citopenie autoimmuni: Le citopenie autoimmuni post-HSCT sono piuttosto simili alle patologie ematologiche che si manifestano al di fuori dell’ambito trapiantologico.
Graft failure: La graft failure si associa purtroppo ad una elevata mortalità da trapianto (non preceduta da recidiva di malattia), e la principale causa di morte è rappresentata dalle infezioni.
Poor graft function (PGF): Dal punto di vista clinico i pazienti sono spesso trasfusione-dipendenti o con elevata necessità di fattore di crescita (G-CSF) nel caso di neutropenia, senza evidenza di recidiva e con chimerismo completo.

Trattamento dell'Anemia Post-Trapianto

Il trattamento dell'aplasia midollare di una certa gravità prevede, di solito, l'effettuazione di trasfusioni di sangue per tenere sotto controllo le emorragie e alleviare i disturbi (sintomi) provocati dall'anemia. Sebbene non ci sia generalmente alcun limite al numero di trasfusioni praticabili, in caso di trasfusioni multiple possono presentarsi complicazioni. I globuli rossi ricevuti attraverso una trasfusione contengono ferro che può accumularsi nell'organismo e danneggiare alcuni organi vitali. Il sovraccarico di ferro può essere curato attraverso l’impiego di farmaci che aiutano l’organismo a liberarsi del ferro in eccesso (i cosiddetti ferrochelanti). Con il tempo, tuttavia, si potrebbero sviluppare anticorpi per le cellule del sangue ricevute con la trasfusione, rendendola inefficace e creando ulteriori complicazioni.

Nel caso in cui sia invece il donatore ad avere isoagglutinine contro gli eritrociti del ricevente (incompatibilità AB0 minore) è possibile che si verifichi il rilascio di isoagglutinine da parte di linfociti circolanti del donatore dando un’emolisi acuta a circa 5-15 giorni dal trapianto, con un’incidenza pare a circa 10% dei casi.

In questo caso la modulazione della terapia immunosoppressiva e la riduzione del titolo di isoagglutinine sono le vie da percorrere, sono inoltre riportate delle esperienza positive con l’impiego di epoietina ricombinante. In attesa della risoluzione si procede ovviamente con il supporto trasfusionale.

La terapia si basa sul supporto e, dove possibile, sulla gestione dei farmaci eventualmente responsabili.

Alcuni gruppi hanno studiato l’infusione di cellule staminali superselezionate (ovvero prive di altre cellule di accompagnamento come i linfociti T) come approccio terapeutico alla PGF. Infatti, l’uso di questi farmaci, inizialmente impiegati nella piastrinopenia autoimmune, è stato esteso alle aplasie midollari per il loro effetto trilineare e non limitato alla stimolazione della megacariocitopoiesi.

Per agire sullo stress ossidativo del microambiente sono stati impiegati agenti antiossidanti e cellule mesenchimali. Per approcciare il ruolo immunologico della patogenesi della PGF, sono stati impiegati infusione di linfociti T regolatori e farmaci come l’antiglobulina linfocitaria (ATG) e anticorpi anti citochine (come anti-interferone).

Regimi di Condizionamento

Il regime di condizionamento pre-trapianto consiste nella somministrazione, in un periodo di tempo variabile tra 2 e 9 giorni, di chemio ± radioterapia prima dell’infusione delle CSE al fine di raggiungere due obiettivi principali: L’eradicazione della malattia di base sfruttando l’effetto mieloablativo di dosi sovramassimali di chemio-radioterapia, determinando la totale scomparsa del compartimento di cellule malate del paziente e di “creare spazio” alle cellule progenitrici del donatore sano.

Vengono oggi considerati eleggibili per un trapianto allogenico con condizionamento mieloablativo i pazienti di età inferiore ai 60-65 anni, in buone condizioni generali, con funzionalità cardiaca, renale e respiratoria conservata, che non presentino altre gravi patologie al momento del trapianto.

A partire dalla seconda metà degli anni ’90 del secolo scorso, per poter estendere la procedura trapiantologica allogenica anche a pazienti non in grado di tollerare regimi di condizionamento mieloablativi, è iniziata la sperimentazione clinica di regimi di condizionamento a intensità ridotta (reduced intensity conditioning, RIC), basati sull’impiego di agenti immunosoppressivi e mielotossici a dosi non mieloablative, con conseguente minore tossicità globale. Il trapianto allogenico con condizionamento RIC è ben tollerato e risulta ormai eseguibile anche in pazienti di età avanzata, anche oltre i 70 anni, o nei pazienti più giovani con condizioni cliniche peggiori.

Fase di Ricostituzione Emopoietica

L’infusione delle CSE viene effettuato di norma dopo 24-48 ore dal termine della chemioterapia di condizionamento, generalmente mediante un catetere venoso centrale. La tossicità extraematologica dei regimi di condizionamento si verifica entro i primi 15 giorni e può coinvolgere qualsiasi organo, cuore, rene, polmone, fegato e principalmente sistema gastroenterico con mucosite.

Il condizionamento comporta la cosiddetta “fase di aplasia”, con abbassamento del valore dei globuli bianchi, delle piastrine e dell’emoglobina e conseguente esposizione a un elevato rischio di infezioni e di emorragie che possono essere anche fatali. L’aplasia midollare termina quando le CSE infuse proliferando maturano e si differenziano in globuli bianchi, piastrine e globuli rossi.

La durata della fase di aplasia midollare è variabile e dipende dall’intensità del condizionamento, dal numero di CSE infuse e dalla fonte di CSE e dal tipo di donatore. Alla fase di aplasia segue il cosiddetto “attecchimento”, cioè la fase di recupero ematologico con salita dei valori dei globuli bianchi e delle piastrine, che si verifica generalmente dopo 12-24 giorni dal giorno del trapianto.

Si definisce attecchimento in neutrofili e/o in piastrine il raggiungimento di valori di granulociti neutrofili superiori a 500/mmc, e di piastrine superiori a 20.000/mm3 per almeno tre giorni consecutivi. Sino al completo l’attecchimento, il paziente è a rischio di infezioni ed emorragie e quindi necessita di un controllo particolarmente accurato. Dopo la dimissione, il paziente verrà seguito in regime ambulatoriale e di day hospital con cadenza settimanale o più fino al 100mo giorno, un periodo quindi di stretta sorveglianza.

Nell’ambito del trapianto allogenico, si osserva una reazione di natura immunologica detta graft-versus-leukemia (GVL) o graft-versus-tumor (GVT). Essa è sostenuta dalle cellule immunocompetenti del donatore che vanno a riconoscere come estranee e quindi ad attaccare le cellule leucemiche o tumorali residue del ricevente. Tale reazione è particolarmente importante poiché consente di superare il limite della resistenza alla chemioterapia e alla radioterapia delle cellule leucemiche o tumorali, che diventano in questo caso cellule bersaglio di reazione immunomediata. La GVL rende quindi il trapianto allogenico una forma molto efficace di immunoterapia.

Fonti e Metodiche di Raccolta delle CSE

Attualmente sono tre le fonti di CSE disponibili: midollo osseo ematopoietico, sangue venoso periferico e sangue cordonale.

Raccolta delle CSE dal Midollo Osseo

Le CSE contenute nel midollo osseo vengono prelevate in anestesia generale o spinale attraverso ago-aspirati multipli di sangue midollare dalle creste iliache posteriori (espianto di midollo osseo). Per un paziente di 75 kg vengono prelevati circa 1,5 l di sangue midollare. Il sangue midollare prelevato viene filtrato per eliminare grasso e spicole ossee e, nella stessa giornata del prelievo o il giorno dopo in caso di donatori di altri stati, infuso al paziente per via endovenosa. La mediana di cellule nucleate totali e di cellule CD34-positive, prelevate con la procedura di espianto midollare e in grado di garantire un attecchimento emopoietico duraturo, sono rispettivamente considerate >2 × 108/kg e >2 × 106/kg di peso del ricevente.

Raccolta delle CSE dal Sangue Venoso Periferico

Sebbene in condizioni basali la quantità di CSE CD34-positive circolanti nel sangue periferico sia molto bassa, a seguito di somministrazione del fattore di crescita G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) si ottiene una elevata mobilizzazione di cellule CD34-positive dal midollo osseo al sangue periferico. Al donatore viene somministrato G-CSF per 3-5 giorni e successivamente viene sottoposto a procedura di staminoaferesi. Tale procedura si avvale dell’utilizzo di una macchina, che, in circolazione extracorporea, è in grado di separare le cellule mononucleate dalla restante parte corpuscolata del sangue, i globuli rossi e le piastrine, che vengono, quindi, restituiti al donatore. La dose raccolta è variabile tra 2 e 8 cellule CD34-positive × 106/kg di peso corporeo del ricevente. L’infusione al paziente viene eseguita entro 24-48 ore.

Raccolta delle CSE da SCO

Il SCO è caratterizzato da un contenuto di cellule staminali emopoietiche simile a quello del midollo osseo adulto, ma con una maggiore proporzione di cellule progenitrici immature dotate di maggiore potenziale proliferativo. Il SCO, inoltre, sembra contenere una popolazione linfocitaria più primitiva e immatura rispetto al sangue periferico, a cui funzionalmente corrisponde una ridotta reattività immunologica dei linfociti T. Il SCO è facile da raccogliere e da criopreservare, senza alcun rischio per la madre e per il neonato; esso viene raccolto al momento del parto incannulando la vena ombelicale e le CSE presenti vengono criopreservate nelle “banche del cordone”.