Emoglobina A2: Scopri i Valori Normali e Cosa Significano per la Tua Salute

L'emoglobina (Hb) è una proteina essenziale presente nei globuli rossi, responsabile del trasporto dell'ossigeno dai polmoni ai tessuti dell'organismo e del ritorno dell'anidride carbonica dai tessuti ai polmoni per l'espirazione. Le emoglobine di un adulto sono composte da due coppie di catene, che prendono il nome α (alfa) e ß (beta).

Esistono varianti fisiologiche dell’emoglobina e emoglobine atipiche. Le principali varianti fisiologiche dell’emoglobina sono l'A1 (Hb-A1) che rappresenta il 97-98% dell'emoglobina nell'adulto; l’emoglobina A2 (Hb-A2) che costituisce il 2-3% del totale e l'HbF, o emoglobina fetale, che è l'emoglobina predominante nella vita fetale e che diminuisce alle percentuali dell'adulto (1%) dopo i primi sei mesi di vita.

Le frazioni dell'emoglobina includono:

HbA1: Rappresenta la maggior parte dell'emoglobina negli adulti (97-98%).
HbA2: Costituisce circa il 2-3.5% dell'emoglobina totale.
HbF (Emoglobina F): È l'emoglobina fetale composta da due catene alfa e due catene gamma (α2γ2).

Un'anomalia nei livelli di queste frazioni può indicare la presenza di emoglobinopatie. Il dosaggio delle frazioni dell'emoglobina rappresenta uno strumento potente per la diagnosi, il monitoraggio e la gestione delle emoglobinopatie.

Emoglobinopatie: Cosa Sono?

Per definizione le emoglobinopatie sono varianti emoglobiniche e vengono ricomprese nei disordini genetici. Un’emoglobinopatia è un disordine ematico ereditario caratterizzato dalla presenza di forme anomale dell’emoglobina (varianti emoglobiniche) o dalla riduzione della produzione della stessa (talassemia). Attualmente sono state rilevati circa 1000 tipi di emoglobinopatie.

Le mutazioni possono influenzare la struttura dell’emoglobina, la sua funzionalità, la sua velocità di produzione o anche la sua stabilità. La talassemia invece è causata dalla diminuita produzione o carenza di una delle catene globiniche.

Esistono molteplici varianti emoglobiniche. Alcune silenti (ossia senza segni e sintomi evidenti) ed altre in grado di influenzare la funzionalità e/o la stabilità della molecola emoglobinica.

I test di primo livello per la ricerca delle emoglobinopatie in genere utilizzano metodiche volte alla determinazione del tipo e della quantità di emoglobine presenti nel sangue del paziente in esame (assetto emoglobinico). L’assetto emoglobinico si prefigge di rilevare eventuali varianti emoglobiniche e/o la quantità relativa dei diversi tipi di Hb.

La maggior parte delle varianti emoglobiniche più comuni o delle talassemie possono essere identificate utilizzando una combinazione di questi test. La rilevazione della quantità relativa della variante emoglobinica presente è un valido ausilio diagnostico. Per la diagnosi delle emoglobinopatie l’esecuzione di un singolo test non è sufficiente. Questa richiede la valutazione complessiva di una serie di esami, eseguiti secondo processi ben definiti.

Test molecolari: ricercano le mutazioni presenti nei geni codificanti per le catene globiniche alfa e beta.

Valori Normali di HbA2

Le raccomandazioni per la diagnostica di primo livello delle emoglobinopatie, indicano l’intervallo di normalità dell’Hb A2 compreso tra 2,5 e 3,2% (1).

È opportuno ribadire che l’intervallo di normalità dell’Hb A2 indicato dalle citate raccomandazioni rappresenta l’insieme dei valori normali riscontrabili nel 95% della popolazione. Tuttavia, così come si conoscono valori normalità «borderline alti», che occorre tener presente, confermare e caratterizzare nel corso degli esami di prevenzione della beta talassemia, esistono valori «borderline bassi» che possono rientrare nella normalità ma senza presentare significato clinico.

Nella pratica di laboratorio occorre considerare che:

Valori bassi (da 2,0 a 2,5%) di Hb A2 in assenza di microcitosi, carenza marziale o anemia, non hanno mai significato clinico.
Osservando o sospettando lo sdoppiamento dell’Hb A2 (dovuto alla presenza di varianti δ o α) occorre sempre verificare che la somma (Hb A2 + Hb A2-X) risulti sempre inferiore a 3,2%, con o senza microcitosi. Questa operazione è importante per poter riconoscere l’aumento relativo delle catene δ ed evitare il rischio di non diagnosticare la presenza di una eventuale β talassemia (5).
La presenza di Hb A2 inferiore a 1,5-1,6%, in condizioni di sideremia normale e in assenza di microcitosi, anemia e varianti deve far sospettare il coinvolgimento di un difetto dei geni δ. In questi casi l’approfondimento molecolare non è ritenuto essenziale ma opzionale.
Valori dell’Hb A2 inferiori a 2,4% associati ad anemia e microcitosi, devono sempre essere valutati alla luce dell’assetto marziale e possono prevedere approfondimenti molecolari per escludere difetti a talassemici, soprattutto in gravidanza o in età fertile.

Cause di Variazioni dei Valori di HbA2

La presenza di un valore ridotto di Hb A2 può rappresentare un utile indicatore per segnalare la presenza di difetti globinici e non solo, per cui in molti casi richiede ulteriori indagini biochimiche o molecolari. È importante inoltre ricordare che la corretta interpretazione della misura dell’Hb A2 e del suo possibile significato clinico non può mai prescindere dalla conoscenza di altri parametri analitici fondamentali forniti dall’emocromo e dall’assetto marziale.

I quadri di seguito riportati rappresentano le circostanze più frequentemente associate a valori ridotti di HbA2 in soggetti adulti non trasfusi.

Hb A2 e Carenza di Ferro

La sideropenia è una condizione dovuta a diverse cause ed è molto diffusa nella popolazione; essa può essere associata ad anemia (anemia sideropenica) quando la carenza di ferro è particolarmente marcata e si prolunga nel tempo. Una lieve carenza di ferro modifica poco l’MCV e l’Hb A2, ma quando subentra l’anemia i valori di questi parametri possono diminuire in modo significativo, in particolare l’Hb A2 può arrivare anche al di sotto del 2%.

L’anemia sideropenica riduce anche i valori di Hb A2 in presenza di difetti talassemici; nel caso di β0 talassemia, però ciò non avviene in modo significativamente marcato e tale da compromettere la diagnosi del portatore classico (2). L’anemia sideropenica potrebbe tuttavia condizionare negativamente l’interpretazione del valore dell’Hb A2 quando sono presenti difetti β+ o β++. Pertanto le linee guida prevedono in ogni caso la ripetizione degli esami dopo correzione del bilancio marziale.

Hb A2 ed α Talassemia

Non vi è un parametro eritrocitario o emoglobinico che può definire un tratto a-talassemico, così come accade invece per le forme classiche della β-talassemia. L’Hb A2 nel portatore di α talassemia si presenta variabilmente e lievemente ridotta, mentre l’MCV risulta diminuito in modo più significativo solo nelle forme con due geni a non funzionanti [α0 talassemia (--/αα) o nell’a+ omozigote -α/-α)].

Si può osservare pertanto che l’Hb A2, nel portatore di a talassemia si presenta con valori che di solito rientrano tra quelli più bassi dell’intervallo di normalità. Quando però queste forme di a talassemia si associano alla carenza di ferro, lo scostamento dalla norma dei valori dell’Hb A2 e dell’MCV diventa significativo.

Ma, in caso di emoglobinosi H, e cioè quando tre dei quattro geni a non funzionano (--/-α) i valori dell’Hb A2 sono di solito inferiori a 1,5%.

Hb A2 e Presenza di Varianti delle Catene δ o di δ-Talassemie

Quando uno dei due geni δ non consente la sintesi di catene utili alla formazione di Hb A2 (delta talassemia) o le produce mutate (varianti delta, α2 δ2X), si avrà un valore di Hb A2 ridotto fino al 50%, rispetto alla norma. Talvolta l’Hb A2 potrebbe essere invece sintetizzata in misura tanto ridotta da risultare in quantità inferiore alla sensibilità della strumentazione utilizzata.

Nel caso di δ talassemia, si osserva sempre e solo una riduzione dell’Hb A2 pari a circa il 50% rispetto al valore di riferimento normale. Nei rari casi in cui i geni δ presentano difetti in omozigosi (δ-talassemia omozigote), l’Hb A2 risulterà assente.

Hb A2 e Varianti delle Catene α

Altra circostanza nella quale possiamo riscontrare un valore sensibilmente ridotto dell’Hb A2 è la presenza di una variante delle catene α globiniche. Ciò è dovuto al fatto che anche le catene α contribuiscono a formare l’Hb A2 e quindi il tetramero globinico risentirà della presenza di tale mutazione (α2Xδ2).

Di converso occorre sottolineare che una eventuale contemporanea presenza di α talassemia, così come contribuisce ad incrementare la quantità relativa della variante α, incrementerà anche il valore relativo di Hb A2-X riducendo quello dell’Hb A2 normale.

Altre Condizioni Associate ad Alterazioni di HbA2

Oltre alla presenza di un difetto β-talassemico vi sono altre rare condizioni che si accompagnano ad un aumento variabile dell’Hb A2 (4,5):

Beta Talassemia (major o morbo di Cooley)
Beta Talassemia minore
Individui SANI portatori del gene della Beta Talassemia*
Ipertiroidismo
Anemia emolitica
Anemia megaloblastica (deficit di vitamina B12 e/o folati)
Pazienti positivi per HIV-1 trattati con farmaci retro-virali
Presenza di gene α triplicato

* L'aumento dell'emoglobina A2 è uno dei marker più tipici del portatore di geni Β-talassemici.

Interpretazione dei Valori Aumentati di HbA2

Valori definiti “borderline” di Hb A2 cadono in un intervallo compreso tra 3,0 e 3,9 % e necessitano conferme, in genere molecolari, sulla presenza di difetti talassemici, soprattutto quando i parametri eritrocitari si presentano nella norma (3). Tuttavia, nella maggior parte dei casi, il valore aumentato dell’Hb A2 (tra 4,0% e 6,0%) consente di interpretare e definire correttamente almeno la presenza di una condizione eterozigote beta talassemica con variazioni riconducibili alla presenza di difetti β+ o β0 o di altri fattori modulanti (1).

Considerando che il rapporto normale di sintesi tra le catene β e le catene δ è di circa 32:1, in presenza di β0-tal tale rapporto si dimezza passando a circa 16:1 (5) con conseguente variazione di espressione sia di Hb A che di Hb A2. L’Hb A2 passerà da un valore medio relativo pari al 3% del soggetto normale, ad un valore medio relativo aumentato a circa il 6 % del portatore di β0-talassemia.