L'attività di ricerca in ematologia a Pavia è principalmente rivolta a tematiche riguardanti i disordini dell'emostasi ed alcune malattie ematologiche di frequente riscontro nel paziente anziano.
Piastrinopenie Ereditarie
Per quanto riguarda le malattie dell'emostasi, l’unità è un centro di riferimento per lo studio delle piastrinopenie ereditarie: il gruppo conduce sia ricerca clinica che ricerca di base - sempre allo scopo di migliorare la diagnosi e la cura dei pazienti affetti da piastrinopenia su base genetica.
Le piastrinopenie ereditarie derivano da alterazioni genetiche (“mutazioni”) che si trasmettono di generazione in generazione. Esistono malattie trasmesse con meccanismo “dominante” e “recessivo”. Nelle prime, la mutazione ha conseguenze gravi e basta che uno solo dei due geni ereditati dai genitori sia difettoso perché si sviluppi la piastrinopenia.
In questi casi il riconoscimento della natura genetica del difetto è in genere facile perché l’anamnesi rivela che il padre o la madre è anch’esso malato e, spesso, che altri consanguinei hanno lo stesso difetto. Nelle forme recessive invece la mutazione è meno grave ed induce piastrinopenia solo quando entrambi i geni sono difettosi.
In questo caso i genitori sono “portatori sani” della malattia e solo il figlio manifesta piastrinopenia. Rara è poi la trasmissione “recessiva legata al sesso”, che avviene da una madre portatrice ai soli figli maschi che sviluppano la malattia. L’anamnesi nelle forme recessive è perciò “muta” ed il riconoscimento della natura genetica della piastrinopenia può facilmente sfuggire.
Infine, l’anomalia genetica a volte non è ereditata, ma si instaura per la prima volta nel soggetto in esame (mutazione “de novo”). Le piastrinopenie ereditarie sono sempre congenite, presenti cioè sin dalla nascita.
Sono malattie rare e si osservano molto meno frequentemente delle forme acquisite, anche se le difficoltà diagnostiche sopra ricordate portano a sottostimarne l’incidenza. A riprova di ciò, molti sono i casi di diagnosi errate riportate nella letteratura medica e numerosi sono i malati che hanno ricevuto terapie inutili o addirittura dannose.
L’attività del gruppo di ricerca ha consentito, tra l’altro, di identificare 5 geni come responsabili di piastrinopenia nell’uomo e di definire le caratteristiche cliniche e biologiche delle rispettive nuove patologie.
La peculiarità di questi nuovi disordini è rappresentata dal fatto che le alterazioni genetiche causative determinano non solo piastrinopenia congenita, ma anche predisposizione a sviluppare nel tempo ulteriori patologie, che mettono a rischio la vita dei pazienti più della piastrinopenia stessa.
Il gruppo di ricerca ha identificato la forma più frequente di piastrinopenia ereditaria, la Malattia MYH9-correlata, come nuova entità nosografica, riconoscendola come disordine multisistemico e definendone nel tempo le basi molecolari e le principali caratteristiche patogenetiche, cliniche e prognostiche.
Sintomi e Manifestazioni Cliniche
La gravità della diatesi emorragica è molto variabile, sia in relazione alla diversa entità della piastrinopenia che alla possibile coesistenza di un difetto di funzionamento delle piastrine.
I soggetti con piastrine non molto ridotte e senza alterazioni del funzionamento non presentano emorragie spontanee, ma possono andare incontro a sanguinamenti prolungati in occasione di traumi, interventi chirurgici, estrazioni dentarie, parto o biopsie.
Quando le piastrine sono molto poche o funzionano male, le emorragie si verificano spontaneamente, soprattutto sotto forma di epistassi, gengivorragie, ecchimosi (lividi sulla pelle). Nelle donne in età fertile le mestruazioni sono molto abbondanti e prolungate, tanto da indurre spesso anemia da carenza di ferro.
A volte il malato eredita, assieme alla piastrinopenia, anche altri difetti. Si parla allora di piastrinopenie ereditarie sindromiche.
Le anomalie che più frequentemente risultano associate alla piastrinopenia sono malformazioni scheletriche, soprattutto a carico delle ossa dell’avambraccio, alterazioni del volto, alterazioni cardiache, difetti immunitari, anemia, aplasia midollare, difetto dell’udito, glomerulonefrite, cataratta e ritardo dello sviluppo mentale.
Diagnosi
Se l’anamnesi e l’esame obiettivo sono sufficienti per far sorgere il sospetto diagnostico di piastrinopenia ereditaria, è solo dal laboratorio che può derivare la conferma definitiva e l’identificazione della specifica forma che affligge il singolo paziente.
Come per tutte le altre malattie rare, è bene rivolgersi a istituzioni che, oltre ad avere esperienza clinica in questo tipo di patologie, siano anche supportate da laboratori specializzati.
Le difficoltà presentate dallo studio delle trombocitopenie ereditarie sono infatti molte, a partire dall’incapacità dei comuni contaglobuli automatici di misurare correttamente il numero delle piastrine quando queste, come spesso succede nelle forme genetiche, abbiano dimensioni aumentate.
Gli esami di laboratorio maggiormente utili per la diagnosi di queste malattie sono quelli dedicati allo studio della morfologia, della composizione e della funzione delle piastrine.
Un altro risultato delle ricerche su queste tematiche è l'individuazione di un nuovo range di normalità del conteggio delle piastrine che tiene conto dell'età, del sesso e dell'origine dei soggetti in esame, e che ridefinisce quindi il concetto di piastrinopenia.
Trattamenti
L’unica terapia in grado di guarire le piastrinopenie ereditarie è il trapianto di midollo osseo. I rischi sono però consistenti e la procedura va perciò presa in considerazione solo nelle forme più gravi che mettono a rischio la vita del paziente.
La trasfusione di concentrati piastrinici è il provvedimento piu impiegato per arrestare le emorragie gravi e per preparare agli interventi chirurgici i pazienti con meno di 50.000 piastrine per microlitro.
L’infusione di piastrine espone però al rischio della formazione di anticorpi, che potrebbero rendere meno efficaci o addirittura inutili future somministrazioni. Per ridurre questo rischio è bene utilizzare donatori il più possibile simili ai pazienti per quanto riguarda il sistema maggiore di istocompatibilità.
L’attività del gruppo ha inoltre permesso di introdurre per la prima volta una terapia farmacologica mirata per le piastrinopenie di origine genetica, basta sull’utilizzo dei farmaci agonisti del recettore della trombopoietina.
La recente dimostrazione che un farmaco trombopoietino - mimetico (eltrombopag), attualmente impiegato per il trattamento dei pazienti con ITP, ha indotto la risalita del numero delle piastrine e la scomparsa della diatesi emorragica in un piccolo gruppo di pazienti con Malattia MYH9-correlata apre nuove prospettive per la terapia di queste malattie.
Una raccomandazione importante è quella di evitare di assumere farmaci che ostacolino la funzione piastrinica. Tra quelli maggiormente impiegati ricordiamo gli antiinfiammatori non steroidei, primi fra tutti l’acido acetilsalicilico (aspirina) ed i suoi derivati, che vengono utilizzati come analgesici-antipiretici.
L’uso della “pillola” anticoncezionale può essere richiesto per ridurre mestruazioni troppo abbondanti. Grande cura deve essere dedicata all’igiene orale sin dalla più tenera età, in quanto ciò riduce sia il rischio di gengivorragie che l’insorgenza di malattie odontoiatriche che richiedono interventi cruenti.
In caso di epistassi ricorrenti, evitare se possibile le cauterizzazioni. Va infine ricordato il provvedimento più ovvio e banale, che è quello di cercare di prevenire traumi e ferite.
Sono poi attivi filoni di ricerca sulle malattie della coagulazione che mirano a migliorare l'assistenza ai pazienti affetti da emofilia e malattia di Von Willebrand, sia congeniti che acquisiti.
Gli studi sulle malattie ematologiche sono prevalentemente di tipo collaborativo e basati sull'analisi di vaste casistiche.
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