Ematocrito ed Emoglobina Alti: Scopri Cause Sconosciute, Sintomi da Non Ignorare e Trattamenti Efficaci!

Il termine policitemia identifica ogni generico aumento del numero di globuli rossi nel sangue, evento che nella pratica clinica si traduce normalmente nell'aumento dell'emoglobina plasmatica e dell'ematocrito (viscosità del sangue).

Che cos'è l'Eritrocitosi?

L’eritrocitosi è una condizione caratterizzata da un aumento dei globuli rossi, della concentrazione di emoglobina e dell’ematocrito rispetto agli intervalli di riferimento.

L'ematocrito è il parametro che indica la percentuale di globuli rossi presenti nel sangue rispetto al volume totale.

Quando questi livelli superano la norma, si parla di ematocrito alto, una condizione che può portare a un ispessimento del sangue e a un aumento del rischio di trombosi.

Valori normali di ematocrito variano tra il 38% e il 50% negli uomini e tra il 35% e il 47% nelle donne.

La valutazione dell'ematocrito è strettamente correlata ad altri parametri dell'emocromo, come l'emoglobina e il numero di globuli rossi.

Questi tre valori tendono generalmente a muoversi in parallelo, fornendo un quadro completo della capacità del sangue di trasportare ossigeno.

L'emoglobina è una proteina presente nei globuli rossi, responsabile del trasporto dell'ossigeno in tutto il corpo.

Quando i suoi livelli superano i valori normali (12-16 g/dL nelle donne e 13-17 g/dL negli uomini), si parla di emoglobina alta o poliglobulia.

Policitemia: Panoramica

La policitemia consiste nell’aumento del volume percentuale dei globuli rossi presenti nel sangue.

Essa può essere classificata in relativa, caratterizzata da una diminuzione del volume plasmatico per disidratazione, o assoluta, qualora l’aumento dei globuli rossi sia dovuto ad un’aumentata produzione midollare.

L’eritrocitosi assoluta viene classificata a seconda della causa in primaria o secondaria.

Policitemia Relativa

Con il primo termine si identificano tutte quelle condizioni in cui l'aumentata concentrazione di globuli rossi nel sangue consegue alla diminuzione del volume plasmatico: ad esempio, in caso di forte disidratazione (indotta da vomito, diarrea, sudorazione profusa, diabete insipido, non adeguatamente compensati dall'introduzione di acqua) i globuli rossi - pur risultando numericamente invariati - appaiono più concentrati, a causa della riduzione della parte liquida del sangue.

Nella policitemia relativa, il numero di globuli rossi appare aumentato in risposta a una riduzione del volume di plasma nel sangue, per esempio a causa di uno stato di disidratazione indotto da eventi come diarrea, vomito o sudorazione eccessiva, consumo insufficiente di liquidi o farmaci diuretici.

Nella forma relativa l’aumento della massa eritrocitaria non è reale, ma relativo ad una riduzione della massa plasmatica.

Tale evenienza in età pediatrica si realizza molto facilmente per la disidratazione secondaria ad esempio a diarrea, all’uso di diuretici o semplicemente alla scarsa introduzione di liquidi.

Policitemia Assoluta

Più numerose e comuni le cause di policitemia assoluta, in cui si assiste ad un effettivo aumento del numero totale di globuli rossi.

Le forme assolute possono essere poi suddivise in primarie e secondarie; ed entrambe possono essere congenite o acquisite.

Policitemia Primaria

La policitemia primaria deriva da un difetto nel processo di sintesi di globuli rossi.

Quella primaria è generalmente conseguenza di una patologia del midollo osseo.

La forma primaria è caratterizzata da un’intrinseca alterazione dei progenitori eritroidi che si espandono indipendentemente dallo stimolo dell’eritropoietina (Epo).

Queste forme si caratterizzano per i bassi livelli di Epo, dovuti al fisiologico feedback negativo indotto dall’aumento autonomo della massa eritrocitaria.

L’unica forma di eritrocitosi primaria congenita fino ad oggi conosciuta, solitamente dominante, è quella causata da mutazioni del recettore dell’Epo (EPOR) chiamata anche Eritrocitosi Familiare di tipo I (ECYT1) o Policitemia primaria congenita e familiare.

Esiste poi unaltra forma di eritrocitosi primaria la Policitemia Vera (PV).

Essa è una forma clonale acquisita con leucocitosi e/o trombocitosi e con splenomegalia, con prevalente amplificazione del compartimento eritroide, molto rara in età pediatrica e causata da mutazioni del gene tirosin chinasi citoplasmatica Janus 2 (JAK2).

La mutazione più frequente è la V617F.

La policitemia vera è una neoplasia mieloproliferativa di tipo cronico, in cui le normali cellule midollari crescono troppo, pur mantenendo la capacità di maturare e differenziarsi nelle normali cellule del sangue.

Nella gran parte dei casi (oltre il 95%) la policitemia vera è caratterizzata da una specifica mutazione del gene JAK2, che porta all’attivazione di una via di proliferazione cellulare.

Questa si traduce in un incremento dei valori dei globuli rossi e delle altre cellule del sangue.

Policitemia Vera: Incidenza

La malattia ha un’incidenza stimata tra 2,3-2,8 casi ogni 100.000 persone e colpisce in prevalenza maggiormente gli uomini, con un rapporto 1,2:1.

La comparsa è tipica di una fase di età abbastanza avanzata, con un’età media alla diagnosi di circa 60 anni; i pazienti al di sotto dei 40 anni rappresentano solo il 5% dei casi.

Policitemia Secondaria

La policitemia secondaria è causata da altre patologie o fattori ambientali che influenzano la produzione di globuli rossi, a seguito di un aumento della produzione di eritropoietina.

Le policitemie secondarie sono perlopiù correlate all'ipossiemia cronica, ovvero ad una carenza di ossigeno nel sangue.

Questa situazione può verificarsi quando il corpo cerca di adattarsi a una condizione di ipossia cronica, ossia una carenza di ossigeno nel sangue, producendo più globuli rossi per catturarlo.

Le eritrocitosi secondarie, invece, sono caratterizzate dall’espansione del compartimento eritroide in seguito a stimoli “esterni” (generalmente dall’Epo) e pertanto sono caratterizzate da alti livelli sierici dell’Epo.

Tra le Eritrocitosi secondarie acquisite vi sono quelle da produzione ectopica di Epo, come da neoplasie del fegato (epatoma, HCC), del sistema nervoso centrale (emangioblastoma), del rene (nefroblastoma, carcinoma a cellule renali) o del sistema endocrino (i.e. feocromocitoma) e le eritrocitosi da aumentata produzione fisiologica di Epo (secondaria a patologie polmonari, cardiache, epatiche o renali).

Altre Cause

Policitemia è un tratto tipico di numerosi gruppi etnici di alta quota, apprezzabile anche in chi soggiorna per diverse settimane in altura; come anticipato, si tratta di una risposta adattativa alla ridotta pressione parziale d'ossigeno che caratterizza questi ambienti.
patologie respiratorie con ipoventilazione alveolare.
Anche malattie polmonari croniche, come la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e l’apnea notturna, possono contribuire all’aumento dell’ematocrito, poiché il corpo risponde alla carenza di ossigeno producendo più eritrociti.
Altre condizioni, come malattie cardiache congenite, tumori renali e insufficienza renale cronica, possono influenzare la produzione di globuli rossi e aumentare l’ematocrito.
Anche lo stress e, in particolare, il fumo contribuiscono negativamente ad aumentare l’emoglobina legata all’anidride carbonica.

Chi è a Rischio di Policitemia?

La policitemia è una condizione che può colpire persone di diverse età e background, a seconda delle cause che la provocano (ambientali, patologiche, congenite).

La policitemia vera colpisce circa due persone su 100.000.

In media, la malattia viene diagnosticata intorno ai 60 anni d’età, sebbene possa manifestarsi anche prima dei 40 anni.

Tuttavia vanno considerate anche altre condizioni nell’inquadramento di un’eritrocitosi, prima tra tutte l’altitudine (la vita in alta montagna ne determina un aumento fisiologico), la razza (i livelli medi di emoglobina nei soggetti di razza nera sono mediamente inferiori) o le abitudini di vita del paziente (si veda ad esempio l’eritrocitosi spuria dei fumatori).

Le forme congenite andranno sospettate se è presente familiarità positiva per eritrocitosi, e nei casi con eritrocitosi ad insorgenza molto precoce (<2 anni).

Ulteriori elementi di sospetto per forme congenite sono: ipotensione arteriosa, ipertensione polmonare e presenza di vene varicose (tipiche della forma VHL-correlata).

Sintomi della Policitemia

Come si è visto, la policitemia può spesso manifestarsi senza sintomi evidenti, per questo la scoperta della condizione può avvenire casualmente durante controlli di routine.

I segni clinici possono essere aspecifici e variano in base alla causa sottostante.

I sintomi tendono a svilupparsi gradualmente e possono variare in intensità a seconda dei valori e della causa sottostante.

I sintomi dell'emoglobina alta sono principalmente legati all'aumento della viscosità del sangue e al conseguente rallentamento del flusso sanguigno.

Questa condizione può compromettere la circolazione e l'ossigenazione dei tessuti, nonostante l'elevato numero di globuli rossi.

L'aumento dell'ematocrito può manifestarsi attraverso diversi sintomi, principalmente legati all'aumentata viscosità del sangue che può compromettere la circolazione.

A volte possono essere presenti sintomi legati all’aumento della viscosità del sangue, come formicolii a mani e piedi e ronzii alle orecchie.

Può anche essere presente rossore al volto, bruciore alle estremità o prurito, specie dopo la doccia.

Talvolta si rileva poi un incremento delle dimensioni della milza.

La malattia provoca un peculiare disturbo che si innesca a contatto con l’acqua: il prurito acquagenico.

La sua origine non è nota e i sintomi clinici non sono facilmente trattabili, anche se farmaci come interferone e ruxolitinib possono essere efficaci.

Diagnosi della Policitemia

Le soglie per una diagnosi di policitemia includono un aumento dell’emoglobina oltre 16,5 g/dL negli uomini o 16,0 g/dL nelle donne, insieme a un aumento dell’ematocrito oltre il 49% negli uomini o il 48% nelle donne.

Gli elevati valori di emoglobina, dei globuli rossi e dell’ematocrito (il rapporto fra i globuli rossi e il resto delle componenti del sangue) sono un segno distintivo della malattia e uno dei criteri diagnostici.

Una volta posta la diagnosi di policitemia, il passo successivo è la determinazione della tipologia di policitemia, primaria o secondaria.

In questa fase è essenziale la valutazione dello stato di salute del paziente per poter individuare eventuali patologie o condizioni che potrebbero essere la causa della policitemia.

Nei pazienti con sospetta eritrocitosi relativa la conferma della diagnosi si ha con la normalizzazione delle alterazioni dopo una fluidoterapia.

Quando l’eritrocitosi non si risolve con tale approccio, l’anamnesi, l’esame obiettivo generale e gli approfondimenti diagnostici sono di fondamentale importanza per differenziare la forma primaria da quella secondaria.

Poiché la diagnosi di eritrocitosi primaria è una diagnosi ad esclusione, i test diagnostici quali esami del sangue completi, esami delle urine, ecocardiografia, ecografia dell’addome, radiografia del torace o TC permettono di caratterizzare l’eventuale presenza di patologie cardiache, polmonari, renali o neoplastiche.

È inoltre consigliato eseguire un’emogasanalisi arterioso per valutare la saturazione di ossigeno.

Per porre la diagnosi si ricerca poi la mutazione di JAK2 con un esame di biologia molecolare, e si dosano i livelli di eritropoietina, che è di solito ridotta.

Per definire meglio il quadro della malattia e confermare la diagnosi, nella stragrande maggioranza dei casi si effettua oggi anche la biopsia osteomidollare.

Si consiglia la ripetizione dell’esame emocromocitometrico per almeno altre due volte nell’arco dei successivi tre mesi a distanza di almeno un mese l’uno dall’altro.

Gli esami di primo livello sono: la determinazione della saturazione di ossigeno, l’emogasanalisi venosa per la determinazione della p50, l’HPLC dell’Hb per alcune varianti emoglobiniche ad alta affinità ed il dosaggio dell’Epo sierica.

In base al risultato di questi esami è possibile direzionare le indagini verso forme acquisite o verso lo screening molecolare per i maggiori difetti genetici finora conosciuti.

Trattamento della Policitemia

La gestione della policitemia richiede un approccio personalizzato, poiché il trattamento può variare in base alla causa sottostante.

In alcune circostanze, curare la causa scatenante può portare alla risoluzione della policitemia stessa.

Detta anche policitemia primaria o eritremia/morbo di Vaquez-Oslere, la policitemia vera è una malattia autonoma mieloproliferativa, caratterizzata da un'abnorme proliferazione di emocitoblasti su base genetica [mutazione della tirosinchinasi JAK2 nelle cellule staminali del 90% dei pazienti affetti da policitemia vera].

Il principale obiettivo terapeutico è quello di ridurre il rischio di trombosi del paziente, riportando l’ematocrito a un valore inferiore al 45% tramite salassi regolari, cioè il periodico prelievo di moderate quantità di sangue, e l’utilizzo della cardioaspirina, che riduce l’aggregazione delle piastrine.

Inoltre, importante è la correzione dei fattori di rischio cardiovascolare.

Nei pazienti a più altro rischio, cioè quelli sopra i 60 anni o con storia di trombosi, o nei casi con globuli bianchi e piastrine elevate o scarsa tolleranza ai salassi, è solitamente raccomandato un trattamento citoriduttivo, in grado di ridurre la proliferazione delle cellule del midollo.

La terapia di prima linea è stata storicamente l’idrossiurea, farmaco chemioterapico a basse dosi che ha dimostrato la capacità di ridurre il rischio di trombosi e sicurezza a lungo termine.

Tuttavia, sono possibili tossicità, specie a livello della pelle.

Nei pazienti più giovani o non responsivi all’idrossiurea viene considerato l’uso dell’interferone alfa, specie nella sua formulazione a lunga durata, l’interferone “pegilato”.

Studiato anche nelle forme a basso rischio, presenta eccellente sicurezza a lungo termine, anche se può essere associato a effetti avversi tipo-influenzali e a più rare complicanze autoimmuni.

Nei pazienti resistenti all’idrossiurea è stato recentemente approvato l’inibitore di JAK1-2 ruxolitinib, farmaco che ha anche particolare efficacia sui sintomi sistemici come sudorazioni e prurito e sull’ingrossamento della milza.

Nei pazienti anziani che non rispondono o non tollerano l’idrossiurea vengono talvolta impiegati farmaci alchilanti, come il busulfano.

Pazienti con PV necessitano di terapia anti-aggregante con acido acetilsalicilico a basse dosi poiché è stato dimostrato, in pazienti adulti, che tale terapia è associata ad una riduzione del rischio di eventi trombotici fatali e della mortalità, senza aumento del rischio di eventi emorragici maggiori.

Non esistono ad oggi evidenze circa la frequenza dei controlli clinici, ematici e strumentali di questi pazienti.

L’obiettivo iniziale del trattamento dell’eritrocitosi primaria e secondaria è il controllo dei segni clinici attraverso la riduzione dell’ematocrito; fanno eccezione i pazienti con cardiopatie e cianosi.

Nei casi di eritrocitosi secondaria, un trattamento efficace della causa sottostante può risolvere la patologia senza ulteriore terapia.

La flebotomia o salasso consente una rapida riduzione dell’ematocrito sostituendo il volume sanguigno con cristalloidi o colloidi.

Altri Approcci Terapeutici e Consigli

Uno degli approcci terapeutici utilizzati per ridurre il numero di globuli rossi circolanti è la salasso-terapia, che prevede il prelievo di sangue attraverso un procedimento che consente di eliminare i globuli rossi in eccesso, contribuendo a ristabilire un equilibrio.
Esistono poi farmaci che possono essere utilizzati per affrontare la policitemia, ma che richiedono l’attenta supervisione di un medico, poiché possono avere effetti collaterali significativi.
Per ridurre i livelli di ematocrito alto nel sangue, il primo passo è identificare e trattare la causa sottostante.
Se l’aumento è dovuto a disidratazione, è essenziale aumentare l’assunzione di acqua, mantenendo una corretta idratazione durante la giornata.
Nei casi legati a malattie polmonari o cardiache, il medico può raccomandare trattamenti specifici per migliorare l’ossigenazione del sangue.
Alcuni integratori con proprietà fluidificanti, come l'olio di pesce ricco di omega-3 o estratti di aglio, potrebbero essere di supporto.
Alcuni integratori e farmaci da banco potrebbero aiutare a migliorare la circolazione e prevenire il rischio di coaguli.
Omega-3 e vitamina E possono contribuire a fluidificare il sangue, mentre alcuni farmaci antiaggreganti piastrinici come l’aspirina a basso dosaggio vengono talvolta prescritti per prevenire la trombosi nei pazienti a rischio.
Una corretta idratazione è fondamentale per mantenere un'adeguata fluidità del sangue.
L'attività fisica moderata può migliorare la circolazione, ma è importante evitare sforzi eccessivi.

Prognosi

Quando diagnosticata tempestivamente e gestita in modo adeguato, può assicurare una discreta prospettiva di vita, riducendo il rischio di complicazioni.

D’altro canto, ignorare o trascurare la policitemia potrebbe portare a complicazioni più serie, come coaguli di sangue, problemi cardiovascolari o trombosi.

La prognosi per i soggetti affetti da eritrocitosi è riservata ed è strettamente correlata all’identificazione di una patologia sottostante e alla risposta al trattamento (flebotomia o terapia mielosoppressiva).

La policitemia vera presenta un andamento lento, con ottima sopravvivenza a lungo termine.

Tuttavia, rimane una malattia cronica, a oggi non del tutto eradicabile.

Gli eventi trombotici rappresentano la principale complicanza.

Per questa ragione la valutazione puntuale del profilo di rischio del paziente è fondamentale.

Vengono valutati l’età, la storia di precedenti eventi trombotici ma anche fattori di rischi cardiovascolare come ipertensione, valori elevati di colesterolo e fumo.

Le alterazioni citogenetiche sono relativamente infrequenti, ma possono avere un impatto sul rischio di evoluzione della malattia.