Scopri Dove Avviene la Biosintesi del Colesterolo e Come Funziona il Processo Vitale nel Corpo

Il metabolismo del colesterolo ha lo scopo di impedire eccessive variazioni, in difetto o in eccesso, dei livelli di questo lipide nell'organismo. Il metabolismo del colesterolo coinvolge più organi.

Il Ruolo dell'Intestino e del Fegato

A monte troviamo l'intestino - che assorbe il colesterolo di origine alimentare proveniente dalla digestione dei cibi animali - ed il fegato, organo in grado di sintetizzare importanti quantità di colesterolo a partire dall'aceti-CoA derivato dal metabolismo dei vari nutrienti (carboidrati, proteine ed in particolare grassi). A fronte di un apporto alimentare di circa 300 mg/die, il corpo di una persona adulta sintetizza ogni giorno circa 600-1000 mg di colesterolo. Ciò significa che l'influenza del colesterolo alimentare sulla colesterolemia totale (quantità di colesterolo nel sangue) è tutto sommato meno rilevante di quanto si possa credere, stimabile mediamente in un 30%. Per questo motivo in alcune persone con il colesterolo alto la dietoterapia, da sola, non riesce a riportare nella norma la colesterolemia; l'organismo di queste persone, infatti, sintetizza quantità eccessive di colesterolo, per cui anche correggendo le abitudini alimentari il colesterolo nel sangue rimane elevato.

Trasporto del Colesterolo nel Sangue

Essendo un lipide, il colesterolo è insolubile in ambiente acquoso, quindi non può circolare libero nel sangue. Il colesterolo assorbito dall'intestino viene riversato nel circolo linfatico sotto forma di chilomicroni; si tratta di aggregati lipoproteici formati da un cuore ricco di trigliceridi, fosfolipidi, colesterolo e vitamine liposolubili, circondato da un guscio proteico. A livello delle vene succlavie, i chilomicroni si riversano nel torrente circolatorio in una forma ancora incompleta (chilomicroni nascenti); solo a seguito dell'interazione con altre lipoproteine plasmatiche, in particolare le HDL, i chilomicroni acquisiscono le apoproteine, C-II ed E: le prime sono necessarie per il loro riconoscimento da parte delle cellule, alle quali distribuiscono il proprio contenuto lipidico, mentre le apoproteine E servono al riconoscimento degli stessi a livello epatico. I chilomicroni residui (detti rimanenze) vengono infatti intercettati dal fegato e rielaborati per la sintesi lipidica endogena.

Il Ruolo del Fegato nella Sintesi e Distribuzione

All'interno degli epatociti (le cellule del fegato) i trigliceridi vengono in parte utilizzati come riserva ed in parte degradati a scopo energetico. Il fegato assembla i trigliceridi ed il colesterolo di origine alimentare, derivati dai chilomicroni, con la quota da lui sintetizzata, racchiudendoli all'interno di lipoproteine a bassissima densità (dette VLDL). Similmente ai chilomicroni, queste lipoproteine vengono immesse nel sangue in una forma nascente, si arricchiscono delle apoproteine necessarie (in particolare apo-C-II ed apo-E) e vengono trasportate ai vari tessuti, ai quali cedono il patrimonio trigliceridico diminuendo la propria densità. Si passa così dalle VLDL (Very Low Density Lipoprotein) alle IDL (Intermediate Density Lipoprotein) e alle LDL (Low Density Lipoprotein, povere di trigliceridi e cariche di colesterolo che trasportano e distribuiscono ai tessuti periferici). Le IDL possono andare in contro a due diversi destini metabolici: essere intercettate dal fegato grazie alla presenza di apo-E, o trasformarsi a loro volta in LDL. Queste ultime distribuiscono il colesterolo alle varie cellule e da esse vengono inglobate.

Assorbimento del Colesterolo nelle Cellule

Soprattutto a livello dei tessuti "avidi di colesterolo" (surreni, testicoli, ovaie, fegato) e in generale nelle varie cellule dell'organismo, esistono specifici recettori per le LDL, capaci di riconoscere le apoproteine B ed E. Il legame LDL - membrana plasmatica della cellula ricevente, avviene per mezzo dell'apo B-100. A tale legame segue l'invaginazione della membrana, con la formazione di una vescicola intracellulare (endosoma); a questo punto le LDL vengono degradate a livello lisosomiale nei vari componenti che le costituiscono: colesterolo libero, acidi grassi, amminoacidi ecc. L'utilizzo cellulare del colesterolo è mediato da una serie di eventi la cui descrizione esula dai fini di questo articolo; ciò che ci preme sottolineare, in chiave salutistica, è che un alto livello intracellulare di colesterolo blocca sia l'assunzione di nuovo colesterolo dalle LDL che la sua sintesi endogena. In altre parole, se la cellula contiene quantitativi sufficienti di colesterolo, non ne sintetizza altro e non ne assorbe più dalle LDL, che di conseguenza si accumulano in circolo aumentando i livelli di colesterolo nel sangue. Si parla di ipercolesterolemia.

Il Ruolo delle HDL nel Trasporto Inverso del Colesterolo

Dal momento che il colesterolo in eccesso può infiltrarsi nelle pareti delle arterie, subendo processi ossidativi ed infiammatori che portano a gravissimi danni per la salute dell'organismo (aterosclerosi e malattie correlate), il corpo umano ha elaborato una strategia difensiva. Il fegato, infatti, sintetizza le HDL (lipoproteine ad alta densità), deputate al trasporto del colesterolo dai tessuti periferici al fegato attuando il cosiddetto trasporto inverso del colesterolo. A livello epatico il colesterolo in eccesso proveniente dalle HDL può essere eliminato attraverso la bile e gli acidi biliari che la costituiscono. Oltre al fegato, le HDL vengono sintetizzate anche a livello enterico (nell'intestino) e in parte derivano dal catabolismo delle lipoproteine ricche in trigliceridi (chilomicroni e VLDL). Il trasporto inverso del colesterolo è mediato dall'attività delle HDL e consiste essenzialmente nel ritorno al fegato del colesterolo in eccesso presente nel sangue periferico. Le HDL, infatti, rappresentano un'importante riserva di apoproteine: coma anticipato, è proprio grazie all'acquisizione di apoproteine C ed E dalle HDL che chilomicroni e VLDL acquisiscono le proteine necessarie al riconoscimento cellulare ed al loro catabolismo epatico. Oltre alle apolipoproteine, le HDL cedono anche il colesterolo estratto dalle cellule grazie ad un sistema recettoriale che riconosce l'apoproteina A-1, subito esterificato per mezzo dell'enzima LCAT (plasma lecitin-colesterolo aciltrasferasi). Scaricando il proprio contenuto di colesterolo alle VLDL e alle LDL a livello periferico, ed acquisendo in cambio trigliceridi, le HDL possono accettare nuovo colesterolo cellulare, ed il ciclo ricomincia.

Eliminazione del Colesterolo attraverso la Bile

La bile con i suoi acidi biliari, fondamentale per il corretto assorbimento dei grassi a livello intestinale, viene in parte riassorbita ed in parte eliminata con le feci. Esistono dei farmaci, chiamati resine sequestranti gli acidi biliari, che limitano il riassorbimento intestinale degli acidi biliari stimolando la sintesi ex-novo degli stessi; dal momento che tale processo utilizza il colesterolo presente nell'organismo, questi farmaci abbassano la colesterolemia.

Processo di Biosintesi del Colesterolo

Le tappe biosintetiche seguono la via metabolica dell’acido mevalonico. Nella prima tappa si ha la conversione dell’acetil-CoA in mevalonato. È suddivisa in tre sotto-tappe: nella prima si ha la condensazione di due molecole di acetil-CoA per formare acetoacetil-CoA (reazione catalizzata dalla β-chetotiolasi); nella seconda tappa l’acetoacetil-CoA prodotto reagisce con un’altra molecola di acetil-CoA e si forma 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA, abbreviato HMG-CoA (reazione catalizzata dalla HMG-CoA sintasi) per formare HMG-CoA; nella terza tappa l’HMG-CoA viene ridotto, in presenza di NADPH, a mevalonato (enzima: HMG-CoA reduttasi). Nella seconda tappa si ha la formazione di unità isopreniche attivate. Per prima cosa tre gruppi fosfato vengono aggiunti al mevalonato per trasferimento dall’ATP (che viene quindi idrolizzato ad ADP). Successivamente il gruppo fosfato sul carbonio-3 viene rimosso, insieme al gruppo carbossilico vicino, e si forma in questo modo la prima unità isoprenica attivata, il Δ3-isopentenil pirofosfato.

L'acido mevalonico è poi fosforilato mediante ATP e varie cinesi specifiche in mevalonatopirofosfato. Segue un insieme di reazioni molto complesse che portano alla formazione dello squalene. Questo deriva da un'azione enzimatica alla quale partecipa il coenzima piridinico ridotto (NADPH) e l'enzima squalensintetasi. Lo squalene, in un insieme di reazioni che portano alla chiusura dell'anello, all'ossidrilazione di esso e a migrazioni di metili (-CH3), conduce alla sintesi della prima struttura ciclica nel percorso biologico della sintesi colesterolica, e cioè al lanosterolo. Nella quarta tappa lo squalene viene convertito in colesterolo in una serie di reazioni. Durante queste reazioni la molecola dello squalene, lineare, viene ciclizzata, convertendolo (negli animali) in lanosterolo.

Regolazione della Biosintesi

La biosintesi del colesterolo è regolata dalla concentrazione intracellulare di colesterolo e degli ormoni insulina e glucagone, per cui viene sintetizzato solo in caso di necessità, per non sprecare energia. Infatti un’elevata concentrazione di colesterolo intracellulare e degli ormoni insulina e glucagone inibisce l’enzima HMG-CoA riduttasi bloccando la biosintesi del colesterolo. Il carciofo e l’aglio bloccano la sintesi del colesterolo per inibizione della HMG-CoA reduttasi.

Trasporto Ematico del Colesterolo

Visto che il colesterolo, come tutti i grassi, non è solubile nel sangue, per il trasporto ematico deve essere “imballato” in complessi aggregati sferiche o discali di trasporto (lipoproteine). Questi aggregati vengono “assemblati” nell’epitelio intestinale durante la fase prandiale sotto forma di chilomicroni, mentre durante il digiuno vengono prodotti soprattutto nel fegato come VLDL (very low density lipoproteins), le quali vengono rilasciate nella circolazione sanguigna. Nel microcircolo, le VLDL sono idrolizzate dalla lipoprotein-lipasi presente sulla superficie delle cellule endoteliali, rilasciando gran parte del loro contenuto di trigliceridi (che diffondono nei tessuti) e trasformandosi in IDL o particelle rimanenti (lipoproteine a densità intermedia). Le IDL sono quindi idrolizzate a livello epatico e convertite in LDL (low density lipoproteins). Le LDL fuoriescono dalla circolazione e, dopo aver attraversato la matrice fondamentale del tessuto connettivo, raggiungono le cellule parenchimatiche, alla cui superficie si legano tramite l’interazione con i recettori cellulari per le apoB-proteine e vengono trasportate nell’interno delle cellule epatiche, cedendo così il loro carico di colesterolo.

Colesterolemia: Cosa Significa

Quando in medicina si parla di “colesterolo”, non si intende il colesterolo chimico (si tratta di un’ambiguità semplificatoria), ma si parla in effetti di una classe di lipoproteine (chilomicroni, aggregati di trasporto) che circolano nel sangue: la relativa concentrazione si chiama colesterolemia.

Studi Epidemiologici e Colesterolo

Gli studi epidemiologici possono essere distinti in studi osservazionali e studi di intervento o sperimentali, i primi possono ulteriormente essere classificati, in base alla metodologia adottata, nelle categorie seguenti: studi descrittivi; studi trasversali o di prevalenza; studi retrospettivi o di casi di malattia; studi longitudinali o prospettici o di coorte. Gli studi longitudinali sono studi epidemiologici che prendono in esame uno o più gruppi di individui, seguendoli con esami periodici per un periodo di tempo piuttosto lungo. Gli studi longitudinali permettono di prendere in considerazione un numero notevole di caratteristiche (es. peso, pressione arteriosa, parametri ematochimici, dati elettrocardiografici, dieta, abitudini di vita, come attività fisica e fumo, tipo di occupazione). Grazie a questi studi si è giunti all’identificazione di alcuni importanti fattori di rischio per la cardiopatia ischemica e l’elevata colesterolemia è uno dei più importanti (insieme a ipertensione, diabete, obesità, fumo, familiarità e altri identificati più recentemente, tra i quali: trigliceridi, omocisteina, proteina C reattiva, concentrazione plasmatica di molecole di adesione endoteliale, ecc.).

Si parla di fattori di rischio e non di fattori eziologici (cause) proprio perché gli studi epidemiologici non sono sperimentazioni scientifiche, essendo il loro ruolo limitato alla identificazione di associazioni naturali tra alcune caratteristiche e lo stato di malattia considerato, senza fornire informazioni sulla natura di tale associazione.

Esempi di Studi Epidemiologici

Framingham Heart Study: Il follow-up a 30 anni di 1959 uomini e 2415 donne sani, di età compresa tra 31 e 65 anni, attesta che, al di sotto dei 50 anni, i livelli di colesterolo sono direttamente correlati con la mortalità totale e cardiovascolare, in misura tale che per ogni incremento di 10 mg/dl di colesterolo sierico la mortalità totale e quella cardiovascolare aumentano rispettivamente del 5% e del 9%.
Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT): In cui 361.662 uomini, di età compresa tra 35 e 57 anni, sono stati seguiti per 6 anni, ha evidenziato che la correlazione tra colesterolemia totale e mortalità per coronaropatia è lineare per valori compresi tra 200 e 240 mg/dl, mentre al di sopra dei 240 mg/dl diviene esponenziale.
Prospective Cardiovascular Münster (PROCAM) Heart Study: Uno dei più ampi studi prospettici europei sui fattori di rischio cardiovascolari. Dopo un follow-up di 14 anni, il colesterolo totale, il colesterolo LDL ed il rapporto LDL/HDL mostravano una relazione esponenziale con la mortalità per CHD e una relazione a J con la mortalità totale.

Valutando tutto questo, non è né sensato né scientifico tirare, sulla base dei soli studi epidemiologici osservazionali, una conclusione riduttiva del tipo: “basta abbassare la colesterolemia per prevenire l’infarto cardiaco”, anche se questa sembra essere al momento l’opinione più diffusa nel grande pubblico. Una tesi del genere non può in nessun caso essere sostenuta da uno studio epidemiologico osservazionale.

Colesterolemia e Rischio di Malattia Coronarica

Nonostante la stretta correlazione tra colesterolemia totale e mortalità per CHD emersa dagli studi longitudinali, i valori di colesterolo totale, a livello individuale, non rappresentano un indice altamente specifico per individuare i soggetti a rischio di malattia coronarica. Infatti, dallo studio di Framingham è emerso che le curve di distribuzione della colesterolemia, rispettivamente per gli uomini che sviluppano coronaropatia nel corso dei primi 16 anni dello studio e per quelli che ne rimangono esenti, mostrano una notevole sovrapposizione nell’ambito dei livelli di colesterolo totale compresi tra 150 e 300 mg/dl.

Considerato isolatamente, il livello delle HDL è il singolo parametro lipidico più specifico, mentre il rapporto tra colesterolo totale e HDL è risultato la variabile più specifica nell’individuare gli individui a rischio di CHD, di quanto non lo fossero il colesterolo totale o le LDL. Il rischio di CHD aumenta, per qualsiasi valore di colesterolemia, con il crescere del rapporto CT/HDL. Quando i livelli di colesterolo totale sono al di sotto di 240 mg/dl, il rischio varia ampiamente in dipendenza dei valori delle HDL sieriche.

Sulla base di queste considerazioni appare evidente che sono necessari markers più specifici, che non la sola colesterolemia, per determinare il rischio di CHD, così da evitare di allarmare inutilmente soggetti apparentemente a rischio maggiore di CHD (falsi positivi) o, al contrario, di rassicurare falsamente quegli individui che in base alle linee guida non risultassero nelle categorie a maggior rischio (falsi negativi). Un semplice innalzamento dei valori di colesterolemia considerati pericolosi avrebbe il risultato di diminuire il numero dei falsi positivi, ma porterebbe d’altra parte all’aumento dei falsi negativi.