Diabete e Cortisone: Come Gestire la Glicemia e Scegliere il Trattamento Giusto

È vero che non è possibile trattare con cortisone una persona affetta da diabete? Quali sono le accortezze per gestire al meglio una persona affetta da diabete durante la terapia con cortisonici? Si tratta di una semplice, ma importante domanda che spessissimo sorge nella mente delle persone affette da diabete. I farmaci cortisonici sono antinfiammatori molto efficaci e spesso indispensabili per diverse patologie, come ad esempio la cura delle polmoniti.

Effetti del Cortisone sulla Glicemia

Sì, potrebbero avere un effetto sul rialzo del diabete. Questo dipende dal tipo di cortisone utilizzato, dalla frequenza e dalla durata del trattamento. Anche se, è importante ricordare che le stesse malattie che hanno determinato il trattamento cortisonico locale sono esse stesse causa di aumento dello zucchero nel sangue. In molte condizioni reumatiche il cortisonico è ancora oggi considerato una panacea, specialmente nella fase acuta. Rapidità d’azione e basso costo ne consentono un utilizzo diffuso, ma gli effetti indesiderati sviluppati sul lungo termine, o a seguito di dosaggi elevati, rendono i cortisonici poco sicuri e maneggevoli.

Iperglicemia e Diabete Indotti da Cortisone

Iperglicemia o diabete conclamato rappresentano uno degli effetti indesiderati più comuni, la cui prevalenza è stimata intorno al 10-20%. La fisiopatologia dell’iperglicemia o del diabete di nuova insorgenza indotto da cortisone (new onset steroid-induced diabetes, NOSID) è multifattoriale, ma prevale il meccanismo di resistenza all’insulina. Una review pubblicata sulla rivista italiana Clinical and Experimental Rheumatology offre una guida pratica per la gestione del paziente reumatologico che inizia una terapia a base di cortisonici.

Gestione del Paziente in Terapia Cortisonica

Riportiamo di seguito, in maniera sintetica, le principali indicazioni degli autori:

Inizio della Terapia Cortisonica

* Pazienti non diabetici con glicemia normale: dovrebbero misurare la glicemia prima e dopo l’inizio del cortisonico. Le misurazioni (stick domiciliare) dovrebbero essere effettuate con più frequenza nei primi 2-3 giorni, sia a digiuno che 2 ore dopo il pasto (colazione e pranzo in particolare). Se i livelli risultano alterati, è necessario eseguire un’analisi del sangue.* Pazienti diabetici o con alterata tolleranza al glucosio (impaired glucose tolerance, IGT): è solitamente necessario aumentare il dosaggio degli antidiabetici e monitorare con maggior frequenza i livelli di glicemia. Questi pazienti dovrebbero essere seguiti sempre da uno specialista.

Monitoraggio della Terapia Cortisonica

* Pazienti con NOSID: devono ricevere un trattamento antidiabetico, allo scopo di mantenere livelli di glucosio a digiuno compresi fra 70 e 130 mg/dl (3,9-7,2 mmol/l) e <180 mg/dl (10mmol/l) 2 ore dopo i pasti. Infatti, una iperglicemia post-prandiale di breve durata è comunque associata a disfunzione endoteliale, sia in presenza che in assenza di un diabete conclamato.* Controllo della glicemia: il momento ottimale per effettuare lo stick glicemico deve essere stabilito sulla base del profilo farmacocinetico del cortisonico somministrato.

Farmacocinetica dei Cortisonici Comuni

* Prednisone (Deltacortene), metilprednisolone (Medrol, Urbason) e desametasone (Decadron): il loro picco plasmatico si verifica dopo circa un’ora dall’assunzione e la loro emivita è di circa 2,5 ore. Tuttavia, da un punto di vista farmacodinamico, il picco del loro effetto si verifica dopo 4-8 ore dall’assunzione, con una durata d’azione di circa 12-16 ore (il desametasone raggiunge anche le 20 ore).Questo spiega perché i pazienti con NOSID abbiano spesso livelli di glucosio normali a digiuno, specialmente al mattino, ma più elevati livelli dopo i pasti e anche al digiuno nel corso della giornata, che ritornano normali la sera. Se la terapia viene somministrata nel rispetto dei ritmi circadiani della produzione di steroidi endogeni, ovvero in una unica dose mattutina, fa sì che la glicemia sia più stabile nel corso della giornata.

Interventi Terapeutici

Ogni paziente che inizia un trattamento a base di steroidi dovrebbe adottare misure preventive.

Dieta ed Esercizio Fisico

Ogni paziente che inizia un trattamento a base di steroidi dovrebbe adottare queste misure preventive. Sfortunatamente molti pazienti reumatologici hanno una ridotta capacità di condurre attività fisica e la dieta da sola non è sempre sufficiente.

Antidiabetici Orali

* Farmaci Insulinosensibilizzanti (metformina e pioglitazone): sono utili in una fase iniziale in quanto riducono la resistenza all’insulina. Inoltre la metformina riduce la gluconeogenesi e ha un basso costo. La metformina inoltre non causa edema e non aggrava l’osteoporosi come il pioglitazone. La metformina è tuttavia controindicata quando la velocità di filtrazione glomerulare è ridotta (<30 ml/min) e in presenza di gravi malattie epatiche. Il pioglitazone è invece controindicato in caso di insufficienza cardiaca e malattia epatica di qualunque grado.* Farmaci che aumentano la produzione pancreatica di insulina (sulfaniluree e glinidi): sono valide alternative terapeutiche che hanno il vantaggio di poter essere assunte prima dei pasti, riducendo la glicemia post-prandiale e risolvendo così il principale problema del diabete indotto da steroidi. Le sulfaniluree hanno però una finestra terapeutica ‘stretta’, determinando facilmente cali glicemici (non adatte quindi a pazienti anziani e con bassa velocità di filtrazione glomerulare).* Farmaci che agiscono sul sistema della incretine (inibitori della DPP-4 e analoghi del GLP-1): possono essere usati nei pazienti con NOSID con o senza metformina, ma hanno le stesse limitazioni della metformina e costi più elevati. Inoltre gli effetti degli agonisti del GLP-1 non sono stati ancora studiati in questo tipo di pazienti.

Insulina

Ha molti vantaggi e sembra una scelta ragionevole, soprattutto quando la glicemia a digiuno o quella postprandiale sono molto elevate (> 300 mg/dl, 16,6 mmol/l). Di tutti i farmaci disponibili, l'insulina è l'unico che può essere utilizzato anche in caso di comorbidità multiple. L’insulina non provoca interazioni farmacologiche significative, e la dose può essere regolata per soddisfare le esigenze del paziente, soprattutto quando si parte con un carico di cortisonico che viene poi lentamente o più rapidamente scalato nel tempo.In questa revisione della letteratura Angelopoulos e colleghi descrivono in dettaglio anche i regimi terapeutici a base di insulina, da sola o combinata con ipoglicemizzanti orali, che sembrano essere maggiormente efficaci nel contrastare il diabete conclamato indotto da steroidi.

Effetti Cardiovascolari degli Steroidi

La maggior parte degli studi sostengono che basse dosi di steroidi (specialmente quando utilizzati sul lungo termine), determinano un aumento più o meno significativo degli eventi cardiovascolari, sebbene non sia mai stata identificata un’associazione certa. Tuttavia “in molti degli studi vi era un’associazione con i principali eventi cardiovascolari, quali ictus e infarto del miocardio, così come un aumento del tasso di mortalità, specialmente nei pazienti con fattore reumatoide positivo”, concludono gli autori.

Diabete Steroideo: Un Problema Sottovalutato

Il problema del diabete steroideo è stato presumibilmente sottovalutato in tempi precedenti. Le stime sono state influenzate dal metodo maggiormente utilizzato per la diagnosi, basato sul riscontro di una glicemia a digiuno uguale o superiore a 126 mg/dL in due occasioni separate, un risultato che in questa forma di diabete tende però ad essere sfuggente. Di recente alcune ricerche hanno infatti dimostrato come l'impatto maggiore dei farmaci steroidei sui valori glicemici si manifesti nelle misurazioni post-prandiali e specialmente in quelle delle ore mattutine e centrali; in molti casi studiati, laddove le glicemie a digiuno risultavano di sovente normali, la glicemia a 2 ore dai pasti appariva elevata.

Effetti dei Glucocorticoidi

I glucocorticoidi agiscono su recettori largamente diffusi nell’organismo, da cui deriva uno spettro di effetti importanti, da quelli utili a quelli indesiderati. La decisione sull’utilizzo di questi farmaci richiede sempre un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici nel singolo paziente. È importante indagare i meccanismi principali con cui molecole di largo impiego (prednisone, prednisolone, desametasone) influenzano il compenso glicemico agendo sui passaggi fisiopatologici del diabete, al fine di impostare un trattamento adeguato.

Meccanismo d'Azione e Insulinoresistenza

Il normale meccanismo di azione dei farmaci corticosteroidei vede in prima istanza un legame con recettori presenti nel citoplasma; il complesso ormone-recettore migra in seguito nel nucleo cellulare, dove si lega a un promotore sul DNA che agisce come fattore di trascrizione. Agendo sull’espressione del DNA, i glucocorticoidi richiedono un certo tempo per produrre l’effetto farmacologico, una latenza di solito pari ad alcune ore. Già rilevabile per gli effetti più comuni sull’infiammazione, tale intervallo diventa ancora maggiore se si considerano effetti collaterali come quelli sul metabolismo glicemico.I glucocorticoidi stimolano il fegato a produrre glucosio da aminoacidi e glicerolo nella via della gluconeogenesi, e liberarne altro dai depositi di glicogeno (glicogenolisi). Ne emerge un quadro coerente di riduzione della sensibilità insulinica in cui un il cortisolo agisce in concerto con altri (glucagone, GH, adrenalina) mobilizzando substrati energetici e attivando il fegato per garantire livelli glicemici adeguati in carenza di alimentazione. Questi ormoni iperglicemizzanti, denominati “controregolatori” configurano pertanto un assetto metabolico di insulinoresistenza: se questo può essere considerato normale quando provocato dal cortisolo naturale rilasciato dalla ghiandola surrenale, un eccesso di questo segnale legato ai corticosteroidi somministrati come farmaci spinge agli estremi l’effetto di insulinoresistenza portandolo verso il confine patologico.

Timing degli Effetti e Bioritmi

Dopo assunzione orale degli steroidi più comuni (prednisone e prednisolone) si verifica uno sfasamento temporale tra il loro picco di concentrazione plasmatica e gli effetti farmacologici sull’insulinoresistenza, spiegabile con la latenza dell’azione genomica. Dopo 4-8 ore si ha un picco di effetti che si protraggono per 12-16 ore.Anche la durata dell’escursione glicemica era simile con entrambe le modalità di somministrazione e l’effetto svaniva con il sopraggiungere delle ore notturne, con glicemie medie quasi identiche tra la mezzanotte successiva e le 12 del giorno dopo. Il rischio di indurre un diabete mellito con la terapia con glucocorticoidi si eleva in proporzione a tipo e posologia del farmaco steroideo somministrato, ma anche e soprattutto in relazione alla durata del trattamento, per un “effetto somma” su un’insulinoresistenza che sembra consolidarsi nel tempo.

Terapia del Diabete Steroideo

La terapia di scelta del diabete steroideo è quella insulinica. La metformina agisce prevalentemente come insulino-sensibilizzante a livello epatico e sembrerebbe quindi un buon candidato in questo tipo di diabete. Tuttavia, non è un farmaco ideale in patologie associate a insufficienza renale o ipossia, condizioni spesso presenti in pazienti trattati con corticosteroidi.Le sulfoniluree hanno due problemi: una finestra terapeutica limitata che non consente l’adeguamento posologico all’aumentare delle dosi di steroidi e una lunga durata d’azione che espone a un rischio ipoglicemico in caso di riduzione delle dosi di corticosteroidi. Anche i glitazoni appaiono poco maneggevoli in questo ambito, per la lunga latenza del loro effetto terapeutico, per la durata eccessiva di azione e per la tipologia degli effetti collaterali possibili (edemi, insufficienza cardiaca, aumentato rischio di fratture) che possono esacerbare quelli degli steroidi che vanno nello stesso senso (osteoporosi, aumento di peso per adiposità centrale, edema periferico).

Incretino-Mimetici

In alcuni studi, buoni risultati sono stati ottenuti con l’impiego di exenatide, farmaco del gruppo degli incretino-mimetici che agisce come agonista del recettore del GLP-1. Questo tipo di sostanze agisce mimando l’azione di ormoni di provenienza intestinale, come il GLP-1, che rispondono al carico di glucidi e altri nutrienti introdotti con gli alimenti tramite segnali fisiologici che modulano l’escursione glicemica postprandiale: rallentamento dello svuotamento gastrico, potenziamento della secrezione insulinica, riduzione della secrezione di glucagone, raggiungimento più rapido del senso di sazietà.

Insuline ad Azione Rapida e Prolungata

Le insuline ad azione rapida sono utili nel controllo dell’iperglicemia postprandiale e sembrerebbero quindi la scelta migliore. In linea con questa base concettuale, l’insulina regolare e gli analoghi rapidi hanno rappresentato i principali strumenti di cura per il diabete indotto da steroidi.L’iperglicemia postprandiale indotta da steroidi tende ad essere più marcata nelle ore centrali della giornata, a cavallo tra mattina e pomeriggio, in linea con i tempi di assunzione del farmaco steroideo (solitamente al mattino) ed ha una tendenza a protrarsi nel tempo in parallelo agli effetti negativi sul metabolismo glucidico. Tenendo presente che molecole come prednisone e prednisolone hanno una durata di effetto di circa 12 ore sulla glicemia e che il desametasone ha su di essa un effetto ancora più protratto, può risultare molto efficace l’impiego di insuline che ricalchino questi “tempi” dell’iperglicemia: insulina intermedia (isofano/NPH) nel primo caso e glargine o detemir nel secondo.I dati di uno studio retrospettivo di confronto tra insulina intermedia NPH e glargine in pazienti ospedalizzati hanno mostrato uguale efficacia e uguale rischio ipoglicemico con entrambe. Ovviamente, quando l’insulina basale non risulti sufficiente a controllare i repentini rialzi glicemici in occasione dei pasti, è sempre indicato aggiungere i boli.

Considerazioni Finali

In base alle evidenze presentate, è facile notare come le modalità di trattamento del diabete steroideo siano in stretta relazione con la condizione clinica di base e con i rilievi dei profili glicemici. Nei casi in cui il paziente sia in trattamento cortisonico stabile e non si registrino glicemie particolarmente impegnative è possibile prendere in considerazione farmaci come la metformina o l'exenatide, sempre verificando attentamente l'appropriatezza della scelta in base alla condizione clinica specifica.

**Profili Glicemici e Trattamento del Diabete Steroideo**
Condizione Clinica	Profilo Glicemico	Trattamento Considerato
Paziente in terapia cortisonica stabile	Glicemie non particolarmente elevate	Metformina o Exenatide (valutare appropriatezza)
Iperglicemia postprandiale marcata	Picchi glicemici nelle ore centrali della giornata	Insulina ad azione rapida e/o intermedia
Diabete steroideo conclamato	Livelli di glucosio elevati a digiuno e postprandiale	Regimi terapeutici a base di insulina (singola o combinata con ipoglicemizzanti orali)