Scopri Tutto sul Colesterolo: Composizione, Metabolismo e Importanza Vitale

Il colesterolo è una molecola lipidica indispensabile per il nostro organismo, rappresentando uno dei costituenti delle membrane cellulari di organi e tessuti. Sterolo presente solo negli organismi eucariotici, in cui si trova allo stato libero o combinato con acidi grassi sotto forma di estere. Fanno parte della famiglia dei lipidi molte sostanze a base di colesterolo: gli steridi (esteri del colesterolo con un acido grasso), gli acidi biliari, gli ormoni sessuali e altri composti steroidei.

Nel sangue circola in particelle, dette lipoproteine, che sono costituite da una combinazione di proteine, colesterolo, trigliceridi e fosfolipidi. Le lipoproteine possono essere a densità alta (colesterolo HDL) e a densità bassa (colesterolo LDL). La classificazione attuale si basa su specifici limiti relativi al colesterolo totale e alle quote che circolano legate a lipoproteine dalla densità variabile (HDL e LDL).

Il colesterolo ha una struttura molecolare piuttosto dissimile a quella della maggior parte dei lipidi ma viene annoverato in questo gruppo per la sua insolubilità in acqua. La sua molecola è costituita da 4 anelli condensati indicati con le lettere A, B, C e D. Agli atomi di carbonio C-10 e C-13 sono attaccati gruppi metilici, mentre al C-17 una catena alifatica. Tra il C-5 e il C-6 è presente un doppio legame e al C-3 è legato un gruppo ossidrilico.

Metabolismo del Colesterolo

Il metabolismo del colesterolo ha lo scopo di impedire eccessive variazioni, in difetto o in eccesso, dei livelli di questo lipide nell'organismo. Il metabolismo del colesterolo coinvolge più organi. A monte troviamo l'intestino - che assorbe il colesterolo di origine alimentare proveniente dalla digestione dei cibi animali - ed il fegato, organo in grado di sintetizzare importanti quantità di colesterolo a partire dall'aceti-CoA derivato dal metabolismo dei vari nutrienti (carboidrati, proteine ed in particolare grassi).

A fronte di un apporto alimentare di circa 300 mg/die, il corpo di una persona adulta sintetizza ogni giorno circa 600-1000 mg di colesterolo. Ciò significa che l'influenza del colesterolo alimentare sulla colesterolemia totale (quantità di colesterolo nel sangue) è tutto sommato meno rilevante di quanto si possa credere, stimabile mediamente in un 30%. Per questo motivo in alcune persone con il colesterolo alto la dietoterapia, da sola, non riesce a riportare nella norma la colesterolemia; l'organismo di queste persone, infatti, sintetizza quantità eccessive di colesterolo, per cui anche correggendo le abitudini alimentari il colesterolo nel sangue rimane elevato.

Essendo un lipide, il colesterolo è insolubile in ambiente acquoso, quindi non può circolare libero nel sangue. Il colesterolo assorbito dall'intestino viene riversato nel circolo linfatico sotto forma di chilomicroni; si tratta di aggregati lipoproteici formati da un cuore ricco di trigliceridi, fosfolipidi, colesterolo e vitamine liposolubili, circondato da un guscio proteico. A livello delle vene succlavie, i chilomicroni si riversano nel torrente circolatorio in una forma ancora incompleta (chilomicroni nascenti); solo a seguito dell'interazione con altre lipoproteine plasmatiche, in particolare le HDL, i chilomicroni acquisiscono le apoproteine, C-II ed E: le prime sono necessarie per il loro riconoscimento da parte delle cellule, alle quali distribuiscono il proprio contenuto lipidico, mentre le apoproteine E servono al riconoscimento degli stessi a livello epatico.

I chilomicroni residui (detti rimanenze) vengono infatti intercettati dal fegato e rielaborati per la sintesi lipidica endogena. All'interno degli epatociti (le cellule del fegato) i trigliceridi vengono in parte utilizzati come riserva ed in parte degradati a scopo energetico. Il fegato assembla i trigliceridi ed il colesterolo di origine alimentare, derivati dai chilomicroni, con la quota da lui sintetizzata, racchiudendoli all'interno di lipoproteine a bassissima densità (dette VLDL).

Similmente ai chilomicroni, queste lipoproteine vengono immesse nel sangue in una forma nascente, si arricchiscono delle apoproteine necessarie (in particolare apo-C-II ed apo-E) e vengono trasportate ai vari tessuti, ai quali cedono il patrimonio trigliceridico diminuendo la propria densità. Si passa così dalle VLDL (Very Low Density Lipoprotein) alle IDL (Intermediate Density Lipoprotein) e alle LDL (Low Density Lipoprotein, povere di trigliceridi e cariche di colesterolo che trasportano e distribuiscono ai tessuti periferici). Le IDL possono andare in contro a due diversi destini metabolici: essere intercettate dal fegato grazie alla presenza di apo-E, o trasformarsi a loro volta in LDL.

Queste ultime distribuiscono il colesterolo alle varie cellule e da esse vengono inglobate. Soprattutto a livello dei tessuti "avidi di colesterolo" (surreni, testicoli, ovaie, fegato) e in generale nelle varie cellule dell'organismo, esistono specifici recettori per le LDL, capaci di riconoscere le apoproteine B ed E. Il legame LDL - membrana plasmatica della cellula ricevente, avviene per mezzo dell'apo B-100. A tale legame segue l'invaginazione della membrana, con la formazione di una vescicola intracellulare (endosoma); a questo punto le LDL vengono degradate a livello lisosomiale nei vari componenti che le costituiscono: colesterolo libero, acidi grassi, amminoacidi ecc.

L'utilizzo cellulare del colesterolo è mediato da una serie di eventi la cui descrizione esula dai fini di questo articolo; ciò che ci preme sottolineare, in chiave salutistica, è che un alto livello intracellulare di colesterolo blocca sia l'assunzione di nuovo colesterolo dalle LDL che la sua sintesi endogena. In altre parole, se la cellula contiene quantitativi sufficienti di colesterolo, non ne sintetizza altro e non ne assorbe più dalle LDL, che di conseguenza si accumulano in circolo aumentando i livelli di colesterolo nel sangue. Si parla di ipercolesterolemia.

Dal momento che il colesterolo in eccesso può infiltrarsi nelle pareti delle arterie, subendo processi ossidativi ed infiammatori che portano a gravissimi danni per la salute dell'organismo (aterosclerosi e malattie correlate), il corpo umano ha elaborato una strategia difensiva. Il fegato, infatti, sintetizza le HDL (lipoproteine ad alta densità), deputate al trasporto del colesterolo dai tessuti periferici al fegato attuando il cosiddetto trasporto inverso del colesterolo.

A livello epatico il colesterolo in eccesso proveniente dalle HDL può essere eliminato attraverso la bile e gli acidi biliari che la costituiscono. Oltre al fegato, le HDL vengono sintetizzate anche a livello enterico (nell'intestino) e in parte derivano dal catabolismo delle lipoproteine ricche in trigliceridi (chilomicroni e VLDL). Il trasporto inverso del colesterolo è mediato dall'attività delle HDL e consiste essenzialmente nel ritorno al fegato del colesterolo in eccesso presente nel sangue periferico.

Le HDL, infatti, rappresentano un'importante riserva di apoproteine: coma anticipato, è proprio grazie all'acquisizione di apoproteine C ed E dalle HDL che chilomicroni e VLDL acquisiscono le proteine necessarie al riconoscimento cellulare ed al loro catabolismo epatico. Oltre alle apolipoproteine, le HDL cedono anche il colesterolo estratto dalle cellule grazie ad un sistema recettoriale che riconosce l'apoproteina A-1, subito esterificato per mezzo dell'enzima LCAT (plasma lecitin-colesterolo aciltrasferasi).

Scaricando il proprio contenuto di colesterolo alle VLDL e alle LDL a livello periferico, ed acquisendo in cambio trigliceridi, le HDL possono accettare nuovo colesterolo cellulare, ed il ciclo ricomincia. La bile con i suoi acidi biliari, fondamentale per il corretto assorbimento dei grassi a livello intestinale, viene in parte riassorbita ed in parte eliminata con le feci.

Esistono dei farmaci, chiamati resine sequestranti gli acidi biliari, che limitano il riassorbimento intestinale degli acidi biliari stimolando la sintesi ex-novo degli stessi; dal momento che tale processo utilizza il colesterolo presente nell'organismo, questi farmaci abbassano la colesterolemia.

Funzioni del Colesterolo

Il colesterolo è un componente delle membrane cellulari (ad eccezione delle cellule batteriche): il 25% del peso secco della membrana cellulare del globulo rosso è colesterolo ed esso costituisce il componente principale della guaina mielinica (la membrana lipidica che avvolge le fibre nervose ad alta conducibilità per velocizzare l'impulso nervoso).

La colesteroloesterasi è l’enzima presente nel sangue, nel fegato, nella milza, nella bile e nel succo pancreatico, che catalizza la scissione e la formazione degli esteri del c., sostanze facilmente assimilabili che permettono il rapido passaggio del c. dall’intestino alle vie linfatiche e quindi al circolo sanguigno. Il c., per la maggior parte associato a lipoproteine, si trova in tutti i tessuti ed è particolarmente abbondante nel cervello e nelle ghiandole surrenali. Dai calcoli biliari, che ne sono ricchissimi, il c. si può facilmente ottenere allo stato puro cristallino.

La sequenza delle reazioni di sintesi ha inizio con la condensazione di 3 molecole di acetilcoenzima A per formare 3-idrossi-3-metil-glutaril-CoA; attraverso la sintesi di acido mevalonico si giunge alla formazione di isopentenilpirofosfato e dimetilallilpirofosfato che, per successive condensazioni, sono trasformati in farnesilpirofosfato (un composto a 15 atomi di carbonio). Da due molecole di quest’ultimo è prodotto lo squalene, triterpene a 30 atomi di carbonio.

Il processo di sintesi del c. si svolge particolarmente a livello del fegato, ma è stato anche dimostrato in numerosi altri organi (polmone, surrene, testicolo, ovaio, arterie ecc.). La cessione del c. dal fegato avviene in due direzioni: nel sangue e nella bile. Data la sua scarsa idrosolubilità, il c. deve essere legato in questo caso a un vettore o a un agente solubilizzante, come le apolipoproteine specifiche.

Infatti il c. è ceduto al sangue con le VLDL (very low-density lipoprotein) e le HDL (high-density lipoprotein) formate nel fegato; in seguito, le VLDL vengono trasformate nelle LDL (low-density lipoprotein) particolarmente ricche di c., durante la successiva circolazione nella corrente sanguigna. L’eliminazione del c. con la bile avviene in seguito alla sua trasformazione in acidi biliari e successivamente in sali biliari.

Il c. viene degradato in acido colico attraverso una sequenza di reazioni di ossidrilazione, ossidazione, oltre che di isomerizzazione e riduzione del doppio legame tra il C-5 e il C-6 del c. Dal c., mediante modificazioni ancora non ben note della catena laterale isottilica e la scissione di questa in corrispondenza dell’atomo di carbonio 20, si forma uno steroide a 21 atomi di carbonio, il pregnenolone, precursore del progesterone, degli ormoni corticosurrenalici, degli androgeni e degli estrogeni. Nella mucosa intestinale, nella cute e in altri tessuti, il c.

Il colesterolo può essere di origine esogena se assunto attraverso l'alimentazione (carne e in particolare cervello, latticini, tuorlo d'uovo) o di origine endogena se sintetizzato dal fegato a partire da acidi grassi insaturi, in quantità inversamente proporzionale alla quantità introdotta con la dieta. Nel caso nell'organismo scarseggino gli insaturi, il fegato utilizza per la suddetta sintesi acidi grassi saturi; tuttavia in tal caso si formano composti scarsamente solubili che si depositano nelle arterie, favorendo la formazione delle placche ateromatose.

Colesterolemia: Valori Normali e Ipercolesterolemia

La colesterolemia rappresenta la concentrazione totale del colesterolo circolante (dato quindi da tutte le frazioni lipidiche) misurato a digiuno di almeno 8H. I valori normali della colesterolemia negli adulti sono considerati:

140 - 200mg/dL per le persone in stato di salute
sotto 190mg/dL per le persone ad alto rischio delle malattie cardio-cerebro-vascolari e/o affette da diabete o sindrome metabolica

Il valore della colesterolemia dipende da molti fattori: l’apporto alimentare, i processi biochimici deputati al mantenimento dell’equilibrio tra l’assorbimento intestinale, la sintesi endogena epatica, l’eliminazione biliare e l’escrezione intestinale.

Per ipercolesterolemia (colesterolo alto ) si intende la dislipidemia (lo squilibrio) data da valori alti e molto alti del colesterolo totale e della frazione LDL: misurati a digiuno di almeno 8H, i valori limite che indicano ipercolesterolemia sono:

valore uguale o maggiore di 240mg/dL per il colesterolo totale
valore uguale o maggiore di 100-130mg/dL per la frazione LDL

L’ipercolesterolemia (il colesterolo alto) di vari gradi si ritrova in numerose condizioni fisiopatologiche:

dislipidemie (ipercolesterolemie) familiari, dettate da fattori genetici /ereditari
sindromi metaboliche
obesità e sovrappeso
diabete
malattie cardio-cerebro-vascolari
ipotiroidismo
malattie epatiche e biliari

L’ipercolesterolemia è legata anche da fattori inerenti:

stile di vita ed alimentazione (un regime alimentare ricco in grassi saturi, la sedentarietà)
farmaci in terapia (antivirali, cortisonici e ormono-sostitutivi, antipertensivi, antiepilettici, inibitori della risposta immunitaria ecc)

E’ stata ampiamente dimostrata la correlazione tra i valori alti di colesterolo e le malattie cardiovascolari croniche (malattie cardiache, ictus, ateroscleropatie, insufficienza venosa, arteriopatia periferica ecc).

Colesterolo LDL e HDL: "Cattivo" vs. "Buono"

La concentrazione di colesterolo nel sangue (colesterolemia) è uno dei principali parametri che deve essere valutato per calcolare il rischio cardiovascolare (probabilità di insorgenza di eventi quali infarto del miocardio, ictus cerebri ecc.). Nello specifico, si considerano ‘desiderabili’ valori di colesterolo totale inferiori a 200 mg/dl ed elevati quelli superiori a 240 mg/dl. In relazione al rischio cardiovascolare, particolare attenzione è concentrata sul colesterolo LDL, considerato come il principale responsabile del rischio aterogeno; per tale frazione della colesterolemia i valori ‘ottimali’ sono scesi al di sotto di 100 mg/dl, considerando già ‘moderatamente elevato’ il vecchio limite di 130 mg/dl.

Livelli superiori alla norma di colesterolo-LDL predispongono allo sviluppo di aterosclerosi; per questo motivo il colesterolo trasportato dalle LDL viene detto "cattivo". Il rischio cardiovascolare è tanto minore quanto più è alto il livello di colesterolo-HDL e quanto più è basso quello di colesterolo-LDL.

Nel plasma la maggior parte del colesterolo è in forma esterificata, cioè nella sua forma meno solubile. Ogni lipoproteina è composta da un cuore lipidico idrofobo, ricco di trigliceridi e colesterolo esterificato. Questa parte centrale è avvolta da una porzione periferica costituita da proteine e fosfolipidi, i quali orientano la loro testa polare verso l'esterno.

La quantità di lipidi, al contrario della dimensione, tende a diminuire progressivamente passando dai chilomicroni, alle VLDL, alle LDL e alle HDL.

Colesterolo e Tumori

Se inizialmente i livelli di colesterolo nel sangue venivano associati quasi esclusivamente alla salute cardiovascolare, oggi si riconosce a questa molecola un ruolo di primo piano anche in altre patologie, incluso il cancro.

Molti pazienti con tumore presentano livelli alterati di colesterolo e numerosi studi hanno messo in luce un rapporto tra l’aumento del colesterolo alimentare e un rischio più elevato di ammalarsi di tumore della mammella, dello stomaco, dell'ovaio e del pancreas. Tuttavia le domande aperte sul tema sono ancora molte.

Gli esperti ancora non sanno dire se riduzioni della concentrazione di colesterolo in alcuni tumori come quello gastrico siano una causa o una conseguenza della malattia oncologica. Inoltre, a seconda del tipo di studio, i risultati ottenuti possono essere contrastanti anche per lo stesso tipo di tumore. Simili discrepanze sono state rilevate anche per il tumore della mammella, del polmone, del pancreas, dell’ovaio e anche per alcuni tumori del sangue.

Altri filoni di ricerca importanti sono quelli che hanno trovato un’associazione tra i livelli di colesterolo e la risposta alle terapie oncologiche. Come già osservato, il metabolismo del colesterolo influenza le risposte immunitarie contro il tumore e di conseguenza anche l’efficacia delle immunoterapie.

Studi sul tumore ovarico hanno mostrato che alti livelli di colesterolo nell’ascite (il liquido che si forma in conseguenza del tumore e si raccoglie nell’addome) sono correlati a resistenza alla chemioterapia. In cellule di carcinoma del fegato, un trattamento con colesterolo è associato a una riduzione della morte cellulare indotta dal farmaco sorafenib. L’effetto è simile a quello osservato nelle cellule di tumore di polmone che, se trattate con colesterolo, sono meno sensibili alla chemioterapia con cisplatino e oxaliplatino.

Le prime osservazioni su un possibile legame tra colesterolo e cancro risalgono ai primi anni del secolo scorso, ma i dettagli molecolari della relazione pericolosa non sono ancora chiari. Conosciamo però alcune delle caratteristiche dei meccanismi alterati che regolano il metabolismo del colesterolo nei pazienti oncologici.

In un organismo sano, la sintesi del colesterolo da parte del fegato si riduce se il colesterolo introdotto con la dieta aumenta, e viceversa. Nelle cellule tumorali, invece, questo tipo di regolazione non funziona a dovere e, inoltre, come riportato in un recente studio, queste cellule soddisfano il proprio bisogno di nutrienti e crescono in modo incontrollato sfruttando anche il colesterolo.

Strategie per Mantenere i Livelli di Colesterolo Sotto Controllo

Regolare il colesterolo per contrastare i tumori? Giunti a questo punto, appare piuttosto chiaro che mantenere sotto controllo i livelli di questa molecola può essere utile a mantenersi in salute. La conclusione, epidemiologica, vale anche se l’associazione tra il colesterolo e il cancro non è ancora stata definitivamente chiarita in tutti i suoi aspetti meccanicistici e molecolari.

Molti ricercatori stanno studiando l’impatto della riduzione dei livelli di colesterolo sulla prevenzione e il trattamento del cancro: una riduzione che potrebbe passare dall’uso di farmaci molto comuni come le statine e utilizzati in clinica per ridurre i rischi cardiovascolari, ma che nella maggior parte dei casi può essere raggiunta anche con modifiche mirate sull’alimentazione e su comportamenti e abitudini sedentari.

Una dieta sana e senza eccesso di grassi è senza dubbio il primo passo per raggiungere il traguardo, al quale sarà più semplice arrivare grazie all’attività fisica costante. Diverse condizioni sono associate allo sviluppo di un colesterolo alto. Tra queste si possono elencare: sovrappeso, obesità, un'alimentazione non sana, l'abitudine al fumo - che a lungo termine danneggia i vasi sanguigni e accelera il processo di indurimento delle arterie- e la mancanza di attività fisica. Alcune malattie metaboliche, come il diabete, sono spesso associate a ipercolesterolemia. Il colesterolo alto può essere diagnosticato solo attraverso un esame del sangue. Sarà in questo modo possibile dosare i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e colesterolo HDL.

La prevenzione è la strategia principale per mantenere la colesterolemia entro i livelli consigliati: sequestranti della bile, si legano ai sali biliari che contengono abitualmente una discreta quota di colesterolo da eliminare e ne impediscono il riassorbimento intestinale.

Tabella dei Valori Ottimali del Colesterolo

Tipo di Colesterolo	Valore Ottimale (mg/dL)
Colesterolo Totale	Inferiore a 200
Colesterolo LDL	Inferiore a 100
Colesterolo HDL	Superiore a 40 (uomini) / Superiore a 50 (donne)