La creatinina è un prodotto del metabolismo muscolare, coinvolta nella produzione di energia per le contrazioni dei muscoli e normalmente eliminata dall’organismo attraverso l’attività renale.
Avere la creatinina alta, come accennato, significa che i reni non sono in grado di eliminare adeguatamente questa sostanza dal sangue, e che quindi la funzione renale è compromessa.
Creatinina Alta: Cause e Sintomi
Le cause più comuni di creatinina alta, infatti, sono le malattie renali, che possono essere di natura infiammatoria, infettiva, autoimmune, ereditaria o tossica.
Per quanto riguarda i sintomi derivanti da livelli elevati di creatinina, questi possono essere più lievi all'inizio ed emergere solo quando la funzione renale è significativamente compromessa.
Dunque, in caso di creatinina alta, quando bisogna preoccuparsi?
- Affaticamento e debolezza generale.
- Cambiamenti nella minzione.
- Gonfiore o edema.
- Dolore o pressione nella zona dei reni.
Per regolarizzare la creatinina alta nel sangue, è necessario intervenire sulla causa che l'ha provocata, seguendo sempre le indicazioni del medico.
Gestire i livelli di creatinina alta nel sangue richiede un approccio che include modifiche allo stile di vita, alla dieta e, se necessario, all'uso di medicinali specifici.
Come gestire la creatinina alta
- Mantieni un’idratazione adeguata. Bere sufficiente acqua è fondamentale per aiutare i reni a filtrare ed eliminare i rifiuti dall’organismo.
- Segui una dieta equilibrata.
- Controlla il peso e fai esercizio fisico.
- Evita certi farmaci e integratori. Alcuni farmaci, inclusi i FANS (antinfiammatori non steroidei), possono influenzare negativamente la funzionalità renale.
- Esegui un monitoraggio regolare.
Vitamina D: Forme e Metabolismo
Le due isoforme più importanti, indicate cumulativamente come “vitamine D native”, sono: l’ergocalciferolo (vitamina D2) e il colecalciferolo (vitamina D3).
L’ergocalciferolo e il colecalciferolo rappresentano le due forme inattive di vitamina D; la loro trasformazione nella forma biologicamente attiva, il calcitriolo [1,25(OH)2D], richiede un processo di idrossilazione che ha luogo in due fasi successive.
Il primo step avviene a livello epatico: qui le vitamine D2 e D3 vengono idrossilate a livello della posizione C25 da parte della vitamina D 25-idrossilasi e convertite in 25-idrossi-vitamina D [25(OH)D o calcifediolo], la forma quantificabile utilizzata principalmente per determinare i livelli di vitamina D nel siero.
Il secondo step avviene a livello del tubulo prossimale renale mediante l’1alfa-idrossilasi; qui la 25(OH)D viene idrossilata a livello di C1 formando la 1,25-diidrossi-vitamina D, nota anche come 1,25(OH)2D o calcitriolo 1.
L’1,25(OH)2D è la forma “attiva” di vitamina D.
L’1,25(OH)2D viene veicolata in circolo tramite una proteina circolante legante la vitamina D (VDBP) e, raggiunti gli organi bersaglio, si lega al recettore della vitamina D (VDR).
Il VDR appartiene a un ampio gruppo di fattori di trascrizione nucleare attivati dal ligando, e può vantare un’espressione pressoché ubiquitaria e tessuto-dipendente nelle cellule nucleate.
Questo spiega come la vitamina D, oltre a regolare l’assorbimento intestinale e la mobilizzazione del calcio e del fosforo, esercita anche diverse funzioni che esulano dagli effetti propriamente osteogenici e inerenti al metabolismo minerale.
I suoi effetti sono mediati dagli elementi responsivi alla vitamina D (VDRE) e portano a cambiamenti nell’espressione di diversi geni.
L’integrità morfologica e funzionale del tessuto osseo riflette la regolazione e il mantenimento del rimodellamento osseo.
Il principale effetto “endocrino” che fa seguito all’attivazione del recettore della vitamina D (VDR) è la regolazione dell’omeostasi minerale e ossea.
L’attivazione del VDR controlla l’assorbimento di calcio e fosfato a livello intestinale, il riassorbimento tubulare del calcio a livello renale e l’attività e la vitalità delle cellule ossee.
A livello degli osteoblasti la 1,25(OH)2D è in grado di aumentare l’espressione del fattore 2 di trascrizione correlato a Runt (RUNX2), di osterix (OSX) e della fosfatasi alcalina, molecole coinvolte a vario titolo nella differenziazione osteoblastica e nel processo di mineralizzazione.
Il calcitriolo, oltre a stimolare la formazione ossea, promuove anche il riassorbimento osseo aumentando il numero e l’attività degli osteoclasti.
Deficit di Vitamina D nella Malattia Renale Cronica (MRC)
Il deficit di vitamina D nativa è estremamente comune nei pazienti affetti da malattia renale cronica (MRC), ed è riconducibile a diverse condizioni, come il ridotto apporto nutrizionale secondario alle restrizioni dietetiche cui è sottoposto il paziente nefropatico (dieta a basso contenuto proteico e a basso contenuto di fosfati), riduzione dell’appetito e sintomi gastrointestinali, ridotta esposizione agli UVB legata alla ridotta mobilità e alle ospedalizzazioni frequenti.
Il progressivo declino dell’eGFR è associato a un aumento nella prevalenza del deficit di vitamina D.
Uno studio cross-sectional su 825 pazienti in dialisi ha mostrato che il 78% dei pazienti aveva un deficit di vitamina D con valori < 30 ng/ml e che il 18% dei pazienti aveva un deficit severo con valori < 10 ng/ml.
Lo studio ha inoltre dimostrato che i bassi valori di vitamina D si associavano a un aumentato rischio di mortalità precoce.
Nella MRC l’ipovitaminosi D deve essere inquadrata in un contesto più ampio in quanto è alla base (sebbene non rappresenti l’unico fattore causale) delle alterazioni del calcio, del fosforo e del PTH.
All’insorgenza di tali alterazioni fa seguito lo sviluppo dell’iperparatiroidismo secondario, quadro clinico e laboratoristico peculiare della MRC.
La MRC è strettamente associata alla presenza di alterazioni del metabolismo osseo che comprendono una disregolazione del metabolismo del calcio, del fosforo, nonché dell’asse fisiopatologico rappresentato da vitamina D-PTH-FGF23.
Nel 2006, le linee guida KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) hanno coniato la definizione di CKD-MBD (Chronic Kidney Disease-Mineral Bone Disorder) per descrivere le alterazioni del metabolismo minerale e le patologie che ne conseguono, come i disordini a livello osseo e cardiovascolare, associati a un maggior rischio fratturativo e cardiovascolare.
Sebbene l’esatta sequenza cronologica degli step fisiopatologici non sia completamente nota, si ritiene che l’incremento dei livelli di fosfato sierico, conseguente alla ridotta funzione renale, stimoli la sintesi e il rilascio da parte degli osteoblasti e degli osteociti del fibroblast growth factor 23 (FGF23) che, se da un lato inibisce la sintesi di PTH, dall’altro inibisce anche l’1alfa-idrossilasi renale con conseguente riduzione dei valori di calcitriolo e aumento della sintesi di PTH.
La costante stimolazione delle cellule paratiroide e la mancata correzione dei fattori modificabili, come la carenza di vitamina D e l’iperfosfatemia, induce una risposta inizialmente “adattativa” e successivamente “maladattativa”, se non corretta da un adeguato intervento dietetico e farmacologico, che si caratterizza per un’iperplasia policlonale delle cellule paratiroidee.
La vitamina D svolge quindi un ruolo fondamentale nella genesi e nella progressione dell’iperparatiroidismo secondario; infatti, concentrazioni fisiologiche di 1,25(OH)D hanno effetti inibitori sulla trascrizione del PTH.
Inoltre, a fronte di una bassa affinità per il VDR, è stato dimostrato che elevati livelli sierici di 25(OH)D sono in grado di attivare il VDR, imitando così l’effetto della 1,25(OH)2D.
Le più recenti linee guida KDIGO (2017) per la gestione della CKD-MBD affermano l’importanza di monitorare i livelli sierici di calcio, fosfato e PTH all’inizio della CKD stadio G3a e di valutarne l’andamento nel tempo, oltre a suggerire la misurazione livelli di 25(OH)D per diagnosticare la carenza di vitamina D.
Valori di Vitamina D: Riferimenti e Supplementazione
In merito ai valori di vitamina D, nella popolazione generale, viene fatto riferimento alle raccomandazioni dell’Endocrine Society che stabiliscono la carenza con concentrazioni di 25(OH)D < 20 ng/mL, l’insufficienza con concentrazioni comprese tra 21 e 29 ng/mL e la normalità o sufficienza con livelli sierici > 30 ng/mL.
Le indicazioni più recenti, effettuate dalla National Kidney Foundation, hanno stabilito che concentrazioni di 25(OH)D > 20 ng/mL possono essere considerate “adeguate”, mentre concentrazioni <15 ng/ml dovrebbero essere trattate.
La supplementazione della vitamina D è ancora un argomento dibattuto nei pazienti con MRC.
Attualmente non sono però disponibili studi conclusivi sull’effetto della supplementazione di vitamina D nativa sui valori di PTH, sebbene quelli attualmente disponibili non mostrino alterazioni dei valori di calcio e fosforo o eventi avversi.
Inoltre, è verosimile, alla luce di studi pre-clinici e clinici, che nel contesto fisiopatologico della MRC l’azione antagonizzante della vitamina nutrizionale sull’insorgenza dell’iperparatiroidismo secondario si esplichi in presenza di livelli sierici più elevati di 25(OH) [> 40 ng/ml] rispetto a quelli ritenuti “efficaci” nella popolazione generale.
Sia le linee guida KDIGO che le raccomandazioni della National Kidney Foundation suggeriscono che bisogna preferire prima l’integrazione con vitamina D nutrizionale (ergocalciferolo, colecalciferolo) e solo successivamente introdurre i composti attivi della vitamina D (attivatori del recettore della vitamina D: VDRA), riservando quest’ultimi agli stadi più avanzati di MRC e a casi di iperparatiroidismo severo non controllabili dalla sola vitamina D nutrizionale.
La terapia con i VDRA, inoltre, dovrebbe essere intrapresa quando lo stadio di MRC è avanzato, quando sono presenti elevati valori di PTH associati ad adeguati livelli di 25(OH)D e in assenza di elevati valori di calcemia o fosforemia.
Ruolo Fondamentale della Vitamina D nella MRC
In conclusione, la vitamina D svolge un ruolo fondamentale nella MRC considerando che, alla luce dell’ubiquità dei recettori della vitamina D, il suo ruolo è fondamentale per l’omeostasi dell’organismo in generale e la sua azione non può essere ridotta al solo metabolismo osseo.
Tabella: Valori di riferimento della Vitamina D
| Livello di 25(OH)D | Interpretazione | Azione Raccomandata |
|---|---|---|
| < 20 ng/mL | Carenza | Supplementazione con vitamina D |
| 21 - 29 ng/mL | Insufficienza | Monitoraggio e possibile supplementazione |
| > 30 ng/mL | Normalità/Sufficienza | Mantenimento |
| > 40 ng/mL (in MRC) | Obiettivo terapeutico (in alcuni casi MRC) | Monitoraggio e gestione clinica |
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