Scopri la Shockante Verità sulla Correlazione tra Creatinina Alta e Tumore alla Prostata!

Nel contesto della salute maschile, la prevenzione e la diagnosi precoce dei tumori alla prostata e al rene rivestono un'importanza fondamentale. Queste patologie possono colpire gli uomini in varie fasi della loro vita e, se non rilevate in tempo, possono comportare gravi conseguenze per la salute.

Ipertrofia Prostatica Benigna e PSA

L'ipertrofia prostatica benigna è un problema molto comune. Studi autoptici hanno rilevato che è presente nella metà dei pazienti con più di 50 anni e in 3/4 di quelli con più di 80 anni, ma l'iperplasia della prostata è anatomicamente evidente già nel 10% della popolazione maschile di età compresa tra i 25 e i 30 anni. La causa precisa non è nota, ma l'alterazione dell'equilibrio ormonale nel rapporto tra androgeni ed estrogeni associata all'età sembra giocare un ruolo decisivo nello sviluppo della malattia.

Nell'ipertrofia prostatica l'ostruzione allo svuotamento della vescica dipende dalla combinazione di due componenti, una statica (iperplasia delle componenti fibromuscolari e ghiandolari della prostata) e una dinamica (aumento del tono dei muscoli prostatici). L'ostruzione progressiva del deflusso di urina e lo svuotamento incompleto della vescica causano stasi e predispongono all'insorgenza di complicanze quali infezioni urinarie, ematuria, formazione di calcoli e diverticoli vescicali, ritenzione urinaria acuta.

Nei pazienti con ipertrofia prostatica che presentano dei sintomi, l'anamnesi assume un ruolo molto importante. Poiché non esiste una correlazione diretta tra entità dei disturbi e volume della ghiandola prostatica, nella clinica occorre basarsi essenzialmente su due fattori: la gravità dei sintomi che deve essere stabilita con uno strumento adeguato. Esiste una larga sovrapposizione di valori comuni a pazienti con ipertrofia prostatica benigna e a quelli con tumore.

Non vi è accordo sulle procedure da seguire quando il PSA è lievemente alterato. Il PSA è il marker più sensibile per monitorare la progressione del carcinoma prostatico e la risposta alla terapia, ma il suo ruolo nella diagnosi precoce e nella stadiazione deve essere ancora valutato; non è infatti dimostrato che il suo utilizzo intensivo (screening) produca effetti favorevoli sulla mortalità da cancro prostatico.

Diagnosi e Valutazione

L'ecografia è in grado di valutare le dimensioni ed eventualmente la natura dell'ingrandimento prostatico, di fornire il peso approssimativo della ghiandola e, soprattutto, di determinare il volume residuo vescicale post-minzionale in modo accurato e non invasivo. Nella maggior parte dei pazienti con ipertrofia prostatica benigna (75% dei casi) l'urografia risulta normale.

Una valutazione urodinamica può risultare utile nell'obiettivare il grado di ostruzione intravescicale. Generalmente si ritiene che un picco di flusso urinario inferiore a 10 ml/sec. costituisca un sicuro segno di tale disturbo. Esami urodinamici più dettagliati sono da riservare a pazienti molto giovani o in coloro che manifestano esclusivamente disturbi di natura irritativa.

I pazienti con sintomatologia medio-grave andrebbero correttamente informati sulle varie soluzioni possibili (mediche e chirurgiche) e guidati nella scelta in base al miglioramento ottenibile nella qualità di vita.

Opzioni di Trattamento per l'Ipertrofia Prostatica Benigna

L'unico studio comparativo è stato condotto su 1.229 pazienti e ha avuto la durata di 1 anno. Ha confrontato finasteride e terazosina in rapporto al miglioramento dei sintomi, del flusso urinario e del volume residuo, evidenziando una netta superiorità dell'alfa-bloccante sulla finasteride sui primi due end-point. La finasteride risulterebbe infatti del tutto inefficace sui disturbi, fornendo risultati sovrapponibili al placebo, almeno per quei pazienti che presentano un modesto incremento del volume prostatico. L'associazione dei due farmaci non ha migliorato gli esiti ottenuti con la sola terazosina.

La finasteride si è dimostrata invece efficace nella riduzione del volume prostatico. La terazosina risulta quindi sicuramente efficace nel ridurre i sintomi, ma non c'è alcuna evidenza che possa ridurre il ricorso alla chirurgia. Uno studio successivo in doppio cieco, randomizzato, controllato, realizzato su un numero molto elevato di pazienti (3.040) seguiti per un periodo di 4 anni, ha dimostrato che la finasteride, quando confrontata col placebo, riduce la necessità di ricorso all'intervento chirurgico e la frequenza di episodi di ostruzione urinaria completa.

Le differenze tra il gruppo trattato con finasteride e quello assegnato al placebo si sono rese evidenti già a partire dal quarto mese e si sono mantenute per tutta la durata dello studio. Sulla base dei risultati di questo studio, é necessario trattare 15 uomini per 4 anni per prevenire un solo evento, intervento chirurgico od ostruzione urinaria acuta. Un risultato interessante dello studio è la riduzione dei casi di ostruzione urinaria completa dal 4% dei controlli all'1% dei soggetti trattati.

La resezione transuretrale della prostata (TURP) costituisce il "gold standard" della chirurgia dell'ipertrofia prostatica benigna; alle buone probabilità di ottenere risultati soddisfacenti associa il vantaggio di una migliore accettazione da parte del paziente in quanto non è richiesta alcuna incisione; è inoltre gravata da una bassa morbilità (8-10%) e mortalità (0,1%). Le complicanze sono legate a sclerosi del collo vescicale (2,7%), stenosi uretrali (2,5%) e incontinenza (1,7%).

La TUIP è un intervento di semplice incisione del collo vescicale senza asportazione di tessuto: rappresenta un'opzione chirurgica interessante per i pazienti portatori di una prostata inferiore ai 30 grammi di peso.

Nei pazienti con sintomatologia da lieve a moderata l'atteggiamento più corretto è quello della vigile attesa. La chirurgia è indicata nei pazienti con sintomi gravi non responsivi al trattamento farmacologico, con recidive di ostruzioni urinarie complete e con complicanze.

Creatinina e Funzione Renale

Il Fondo Enfea Salute provvede al pagamento delle spese sostenute per effettuare esami ematici, compresi quelli per verificare i valori della creatinina. La creatinina è una sostanza chimica prodotta da fegato, reni e pancreas, e generata attraverso i processi di produzione di energia nei muscoli. La creatinina viene considerata un biomarcatore importante per la funzione renale. In effetti, come accennato prima, se i reni non funzionano adeguatamente, i livelli di creatinina sierica possono aumentare.

Detto questo, è importante ricordare che i livelli di creatinina possono essere influenzati da vari fattori, come l’età, il sesso, la massa muscolare e l’assunzione di proteine. Il test prevede di raccogliere un campione di urina delle 24 ore, e un campione di sangue.

Valori di riferimento:

Creatinina: il valore normale per la creatinina nel sangue può essere compreso tra 0,84 a 1,21 milligrammi per decilitro (mg/dl), e di solito risulta più alto negli uomini rispetto alle donne.
Clearance della creatinina: il valore normale è compreso tra 95 e 140 millilitri al minuto (ml/minuto) nell’uomo e tra 85 e 130 ml/minuto nella donna.

Fattori che influenzano i livelli di creatinina:

Funzione renale: come spiegato, la creatinina è eliminata principalmente attraverso i reni. Quindi, la funzione renale è uno dei principali fattori che influenzano i livelli di creatinina.
Malattie renali e altre condizioni: le malattie renali che influiscono sulla funzione dei reni possono causare alterazioni significative nei livelli di creatinina.
Età e sesso: in generale, i livelli di creatinina tendono ad aumentare leggermente con l’avanzare dell’età.
Dieta e assunzione di proteine: l’assunzione di grandi quantità di proteine nella dieta può influenzare i livelli di questa sostanza. Le proteine, infatti, vengono metabolizzate in creatinina, quindi un’elevata assunzione proteica può determinare un aumento temporaneo dei suoi livelli nel sangue.

La creatinina è un indicatore della funzione renale che non può essere abbassata direttamente. Tuttavia, è possibile adottare alcune misure per supportare la salute renale:

Seguire una dieta equilibrata: adottare una dieta sana ed equilibrata può aiutare a prevenire o controllare le malattie renali. Limitare l’assunzione di sodio e ridurre il consumo di cibi ad alto contenuto di proteine può essere consigliato in alcune condizioni renali.
Mantenere la pressione sanguigna sotto controllo: l’ipertensione arteriosa può danneggiare i reni.
Controllo del diabete: se si è affetti da diabete, è importante mantenerlo sotto controllo per prevenire danni renali.
Seguire il trattamento medico: se si hanno malattie renali o condizioni che influenzano i livelli di creatinina, è fondamentale seguire le indicazioni e il trattamento prescritto dal medico.

Tumore e Insufficienza Renale Cronica (IRC)

Il tumore costituisce una delle principali cause di morte nei pazienti con insufficienza renale cronica (IRC). L’incidenza della malattia renale cronica nei pazienti oncologici è maggiore rispetto a quella della popolazione generale.

I potenziali meccanismi responsabili di una aumentata incidenza di tumori nei pazienti affetti da IRC includono fattori legati al paziente, alla malattia e al trattamento. La malattia renale cronica ha anche un impatto importante sul trattamento dei pazienti affetti da cancro. Il rene è la principale via di eliminazione di molti farmaci antitumorali.

L’aggiustamento della dose dei farmaci anti tumorali in base alla funzione renale è fondamentale da un lato per evitare un sottodosaggio che incida sfavorevolmente sulla progressione di malattia, dall’altra per evitare un sovradosaggio che potrebbe condizionare la comparsa/peggioramento di eventi avversi. Data l’esclusione pressoché sistematica dei pazienti con insufficienza renale moderata/severa dagli studi clinici, ad oggi continuano a mancare linee guida per la gestione dei farmaci antitumorali nei pazienti con malattia renale cronica.

Come conseguenza ai pazienti con IRC molto spesso vengono negate delle terapie che potrebbero migliorare l’evoluzione della malattia oncologica. L’aumento del rischio di cancro nei pazienti con malattia renale cronica è noto e i pazienti con tumore hanno una maggiore incidenza di malattia renale cronica [1].

I primi studi che hanno riportato dati di una elevata prevalenza di insufficienza renale nei pazienti oncologici risalgono a 15 anni fa. Si tratta degli studi IRMA 1 e 2 che hanno incluso circa 5000 pazienti non in dialisi con diagnosi di tumore solido [2, 3]. In queste coorti, il 52,9% e il 50,2% dei pazienti rispettivamente in IRMA-1 e IRMA-2 avevano un filtrato glomerulare (GFR) ridotto, e il 12,0% e l’11,8% uno stadio 3 o 4 di insufficienza renale.

Contestualmente, altri studi in Belgio, Stati Uniti, Giappone e Austria hanno riportato prevalenze di GFR < 60 mL/min variabili tra il 12% e il 25% [4-7]. Lo studio IRMA-2, ha valutato anche il potenziale impatto dell’insufficienza renale sulla sopravvivenza dei pazienti con un follow-up di 2 anni. Ne è risultato che un GFR inferiore a 60 mL/min al momento dell’inclusione nello studio correlava con una sopravvivenza inferiore.

Di più, l’analisi multivariata aggiustata per diversi fattori, inclusa l’età, ha mostrato che i pazienti con un GFR inferiore a 60 mL/min avevano una sopravvivenza media di 16,4 mesi, molto inferiore ai 25,0 mesi per i pazienti con un GFR ≥ 60 mL/min, indipendentemente dal tipo di tumore o dallo stadio della malattia oncologica.

Fattori di Rischio e Trattamenti Pregressi

Il rischio di tumore può essere influenzato da fattori che dipendono dal paziente come il fumo, l’obesità, le malattie cardiovascolari, ma anche dalla malattia di base [8, 9] o fattori genetici [1, 10]. Si tratta di fattori di rischio spesso comuni allo sviluppo di insufficienza renale cronica. I meccanismi alla base dell’associazione tra stile di vita e cancro non sono stati completamente chiariti. Questi includono l’associazione diretta con altri fattori di rischio cardiometabolico con un aumento dell’infiammazione che promuove un danno ossidativo del DNA, o l’ingestione di agenti cancerogeni (come i nitriti contenuti in molti alimenti conservati) [11].

Un altro fattore di rischio è rappresentato dalle esposizioni professionali o ambientali (amianto, pesticidi, polveri, idrocarburi e altri inquinanti). Va sottolineato che l’incidenza più elevata di alcuni tumori come quelli renali, della prostata o ematologici, potrebbe essere correlata almeno in parte ad un bias diagnostico. I pazienti con insufficienza renale sono infatti sottoposti a controlli più frequenti. D’altra parte la presenza di insufficienza renale può essere riscontrata in corso di accertamenti per un tumore non correlato.

Un altro fattore di rischio può essere rappresentato dai trattamenti pregressi. Alcuni immunosoppressori utilizzati nel trattamento di patologie nefrologiche possono aumentare il rischio di tumore.

Impatto dell'IRC sul Trattamento Oncologico

La presenza di insufficienza renale cronica ha un impatto importante sul trattamento dei pazienti oncologici [12, 13]. Due studi, pubblicati quasi contemporaneamente, hanno dimostrato l’importanza degli aggiustamenti del dosaggio dei farmaci antitumorali nei pazienti con un GFR < 60 mL/min.

Nel primo Chen et al. hanno incluso 143 pazienti con carcinoma colorettale metastatico con una creatinina sierica di norma al momento dell’inclusione e trattati con lo stesso protocollo (dosaggio standard di chemioterapia). Al termine del trattamento i pazienti sono stati suddivisi in due gruppi a seconda che avessero, al momento dell’inclusione, un GFR < o > 60 mL/min. Il 35% dei pazienti inclusi in questo studio aveva un GFR < 60 mL/min nonostante valori normali di creatinina.

Nel secondo studio condotto su pazienti anziane affette da carcinoma mammario in fase iniziale, il trattamento chemioterapico è stato aggiustato per il grado di insufficienza renale. Confrontando il gruppo di pazienti con un GFR < 60 mL/min (trattate con dosi aggiustate) e il gruppo di pazienti con un GFR > 60 mL/min (trattate con dosi standard), non sono emerse differenze significative nell’andamento dell’insufficienza renale, sulla sopravvivenza libera da recidiva o sulla sopravvivenza globale [15].

Nonostante i dati di prevalenza di insufficienza renale cronica (CKD) e le sue implicazioni prognostiche, non ci sono linee guida che regolino il trattamento del cancro nei pazienti con CKD, principalmente a causa dell’esclusione di tali pazienti dagli studi clinici.

In una recente metanalisi [16] sono stati valutati i trial relativi ai 5 tumori solidi più frequenti pubblicati tra il 2012 e il 2017. Dei 310 trial identificati l’85% escludeva i pazienti con insufficienza renale cronica. Le stesse problematiche persistono anche negli studi relativi alle nuove terapie.

Una review recentemente pubblicata da Elyan et al. [17] ha messo in evidenza l’esclusione dei pazienti con insufficienza renale da tutti gli studi che valutano l’impiego della terapia combinata con immunocheckpoint inhibitor (ICI) e anti-VEGF. Nello specifico, nessuno studio ha incluso pazienti con insufficienza renale cronica avanzata e pochi hanno incluso pazienti con proteinuria.

La scarsa inclusione nei trial di pazienti affetti da CKD può inficiare la validità dei risultati e impedirne l’estensione alla popolazione generale. L’assenza di questi dati può inoltre penalizzare i pazienti con compromissione della funzione renale ai quali spesso viene negata la possibilità di accedere a queste “nuove molecole” come gli ICI, senza che vi sia una reale giustificazione.

Questi farmaci hanno proprietà farmacocinetiche che sono sovrapponibili a tutti gli anticorpi monoclonali. Dopo somministrazione endovena hanno un volume di distribuzione limitato perché sono in gran parte confinati nello spazio intravascolare. I dati di farmacocinetica disponibili hanno consentito di dimostrare che questi farmaci non vengono eliminati né dal fegato né dai reni, ma vengono sottoposti ad un processo di endocitosi e di degradazione proteolitica aspecifica nei tessuti periferici o ad opera del sistema reticolo endoteliale. È importante quindi ricordare che la clearance del farmaco è proporzionale alla massa tumorale e che diminuisce con la progressiva riduzione del tumore.

Uno studio pubblicato recentemente da Tiu et al. ha valutato la comparsa di insufficienza renale terminale e acute kidney injury (AKI) in tre gruppi di pazienti trattati con immunocheckpoint inhibitor, terapie oncologiche nefrotossiche o terapie oncologiche non nefrotossiche. I risultati dello studio hanno portato gli autori a concludere che gli ICI non sono associati ad un aumento del rischio di AKI o di insufficienza renale di nuova insorgenza rispetto ad altre terapie antineoplastiche in pazienti con insufficienza renale cronica avanzata.

Farmacocinetica e Aggiustamenti del Dosaggio

Un altro aspetto sul quale la letteratura ad oggi è carente riguarda i dati di farmacocinetica dei farmaci oncologici nei pazienti affetti da CKD. Con molti chemioterapici convenzionali le variazioni di farmacocinetica espongono i pazienti a possibili sovradosaggi quando la dose non sia adattata alla funzione renale. La somministrazione di un farmaco a dose standard ad un paziente in cui i processi di eliminazione sono compromessi espone ad un elevato rischio di effetti collaterali anche gravi.

Nella pratica clinica molti pazienti non ricevono aggiustamenti della dose terapeutica adeguati. In uno studio retrospettivo, circa la metà dei pazienti con funzionalità renale compromessa e tumori solidi, il cui trattamento necessitava di aggiustamenti della dose per la funzionalità renale, ha ricevuto in quasi il 50% dei casi delle prescrizioni a dosi standard con una potenziale tossicità inaccettabile per il paziente.

Circa il 3% dei pazienti ha ricevuto un farmaco per il quale sarebbe necessario un aggiustamento della dose nel contesto di funzionalità renale compromessa senza alcuna valutazione della funzionalità renale. I farmaci più comunemente implicati includevano cisplatino, carboplatino, capecitabina, etoposide e l’acido zoledronico [4].

L’errore di prescrizione della dose di questi farmaci può dipendere dalla formula utilizzata per il calcolo della funzione renale. Nonostante molti farmaci oncologici vengano dosati, in base alla superficie corporea (BSA) il metodo più comunemente usato per stimare la funzione renale in oncologia rimane la formula di Cockroft Gault, che fornisce una metrica assoluta della funzione renale, non indicizzata alla BSA.

Il carboplatino costituisce un esempio di come una variazione “apparentemente limitata” di prescrizione possa comprometterne l’efficacia. Il carboplatino mostra una relazione esposizione-risposta con l’aumento dell’area sotto la curva (AUC), con conseguente aumento dell’attività antitumorale. Il plateau della relazione esposizione-risposta e ulteriori aumenti dell’esposizione determinano un aumento della tossicità.

L’AUC target suggerito per il carboplatino è di 4-6 mg/mL al minuto, che sembra ottimizzare l’efficacia antitumorale entro tossicità accettabili. Anche piccoli cambiamenti del dosaggio e dell’esposizione al carboplatino possono avere conseguenze cliniche significative. Ad esempio, una riduzione della dose di carboplatino anche solo del 10% può comportare un raddoppio del tasso di recidiva a 5 anni [20].

Prevenzione e Diagnosi Precoce

Si calcola che in media, ogni anno, vengano diagnosticati 36.000 nuovi casi di tumore alla prostata. Fortunatamente, ad oggi, la probabilità di sopravvivenza a questa malattia è del 93%, grazie all’evoluzione dei medicinali e delle terapie.

Il tumore alla prostata è uno dei tumori più comuni tra gli uomini in tutto il mondo. Può svilupparsi lentamente, spesso senza sintomi evidenti nelle fasi iniziali. Tuttavia, quando non diagnosticato e trattato tempestivamente, può diventare aggressivo e diffondersi ad altre parti del corpo.

Il primo passo nella prevenzione è condurre uno stile di vita sano. Tuttavia, tutto questo da solo non basta. Queste visite sono vivamente consigliate a partire dai 50 anni in su, ma è bene anche per i più giovani cominciare a prendersi cura di se stessi e recarsi dall’urologo non appena notano dei cambiamenti nel loro corpo o nelle abitudini di minzione o intime.

Durante l’esame fisico, il medico esaminerà la prostata attraverso il retto per valutarne la dimensione, la consistenza e l’eventuale presenza di noduli o irregolarità. Il PSA è una proteina prodotta dal corpo maschile, utilizzata principalmente per la diagnosi e il monitoraggio del tumore alla prostata.

Per i tumori renali, si utilizzano altri marker tumorali e test specifici, come la creatinina e l’azotemia, per valutare la funzionalità renale. Inoltre, l’ecografia dell’addome consente di valutare la morfologia dei reni.

Come detto in precedenza, il tumore alla prostata, il tipo di cancro più comune negli uomini, in molti casi è asintomatico. Tuttavia, viene diagnosticato spesso tramite il test dell’antigene prostatico specifico (PSA). Se il livello del PSA è pari o inferiore alla media, l’esame andrà ripetuto ogni cinque anni. Se il livello di PSA è sopra alla media, si raccomanda di ripeterlo ogni uno/due.

“Occorre ricordare che esistono neoplasie prostatiche a basso PSA. È bene, dunque, associare l’esame ad una visita urologica ed ulteriori esami di approfondimento (biopsia prostatica eco guidata o tramite risonanza multi parametrica).

“Sicuramente l’autopalpazione nel maschio è importantissima. Se vi sono cambiamenti nei testicoli, l’ecografia è il primo step.

Conclusioni

In conclusione, l’incidenza e la mortalità per tumore nei pazienti con insufficienza renale cronica continuano a costituire un challenge importante per nefrologi e oncologi. Ad oggi sappiamo che tali dati sono verosimilmente correlati a una combinazione di fattori di rischio che possono dipendere dal paziente, dalla malattia di base e dal trattamento stesso. Tuttavia il persistere di un limitato coinvolgimento di questi pazienti, che costituiscono una porzione significativa della popolazione generale, negli studi di farmacocinetica, farmacodinamica e di registrazione continua a rappresentare un ostacolo significativo ad una gestione ottimale.