Creatinina Alta e Fibrillazione Atriale: Scopri le Cause Nascoste e le Correlazioni Sorprendenti!

La fibrillazione atriale (FA) e la malattia renale cronica (CKD) sono strettamente interconnesse dal punto di vista fisiopatologico e condividono diversi fattori di rischio come ipertensione, diabete mellito e insufficienza cardiaca congestizia.

Prevalenza e Rischio Cardiovascolare

La prevalenza della fibrillazione atriale (FA) nella popolazione generale oscilla tra lo 0,5 e l’1%, con punte massime pari all’8% nei pazienti over 80, nonché in alcune condizioni patologiche ben definite, come la malattia renale cronica (CKD) e, soprattutto, nei pazienti sottoposti a terapia renale sostitutiva. Va ricordato come il paziente nefropatico sia inquadrato come paziente ad alto ovvero altissimo rischio cardiovascolare, come sottolineato dalle recenti linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC). Nei pazienti affetti da CKD, la prevalenza di FA può raggiungere picchi decisamente elevati e, nell’ambito della popolazione affetta da FA, il 40-50% dei pazienti presentano un qualche grado di compromissione della funzione renale, mentre fino al 15-20% dei pazienti con CKD è affetto da FA, soprattutto nei pazienti con malattia renale cronica terminale (ESRD).

Rischio Tromboembolico ed Emorragico

Una caratteristica fondamentale dei pazienti affetti da CKD è quella di presentare un rischio elevato sia di fenomeni tromboembolici, sia di fenomeni emorragici, particolare che complica la gestione di una qualsivoglia terapia anticoagulante. Una percentuale non trascurabile di pazienti con valori di filtrato glomerulare stimato (eGFR) <30 ml/min presentano un importante rischio emorragico dovuto, in primo luogo, alla disfunzione quali/quantitativa della componente piastrinica. Inoltre, come già accennato, il progressivo deterioramento della funzione renale si accompagna ad incremento del rischio di FA con un quadro clinico che si caratterizza per un elevato rischio emorragico e tromboembolico.

Fattori di Rischio Comuni

Il primo elemento da prendere in considerazione in termini di fisiopatologia del rischio trombotico ed emorragico è quello relativo alla correlazione tra CKD e FA in termine di condivisione di fattori di rischio quali ipertensione arteriosa, diabete mellito (DM) e sindrome metabolica.

CKD e Rischio Tromboembolico Elevato

La presenza contemporanea di FA e CKD delinea una condizione clinica caratterizzata da un rischio tromboembolico molto elevato (ictus cardioembolico, tromboembolismo sistemico e morte) e un inaspettato rischio emorragico elevato, soprattutto nei pazienti in dialisi. Il ruolo centrale della CKD nel rischio tromboembolico elevato è ben noto. Piccini et al. hanno dimostrato che l’alterazione della funzione renale è un importante fattore predittivo di ictus cardioembolico ed embolia sistemica. Pertanto, per una migliore valutazione del rischio tromboembolico, hanno proposto di estendere il punteggio CHADS2 con altri 2 punti per i pazienti con eGFR <60 mL/min, il cosiddetto punteggio R2CHADS2.

Triade di Virchow nei Pazienti con CKD

Diversi fattori aumentano la propensione alla formazione di trombi nei pazienti con CKD; come illustrato nella Figura 1, tutti gli elementi della triade di Virchow (anomalie nel flusso sanguigno, nella parete dei vasi e nei costituenti del sangue) appaiono anormali. Inoltre, un eGFR ridotto è un fattore predittivo indipendente di bassa contrattilità e velocità di flusso dell’auricola sinistra. Questi elementi promuovono la formazione nell’atrio sinistro di un denso contrasto ecocardiografico spontaneo, che è un indicatore di stasi sanguigna rilevante ed è associato a un aumento del rischio trombogenico.

Aterosclerosi e CKD

D’altra parte, i pazienti CKD hanno una maggiore suscettibilità all’aterosclerosi con una maggiore velocità dell’onda sfigmica e una ridotta dilatazione endotelio-dipendente mediata dal flusso. Livelli endogeni più elevati di Endotelina-1 e di cAMP plasmatico negli individui affetti da CKD sembrano essere associati a una maggiore suscettibilità tromboembolica.

Biomarcatori Infiammatori e Coagulazione

Infine, la CKD è associata a un aumento dei biomarcatori infiammatori e della coagulazione che aumentano l’attività piastrinica e la formazione di coaguli. Il ridotto metabolismo della proteina C-reattiva, l’espressione anomala della glicoproteina Ib, l’aumento dei livelli di proteine pro-infiammatorie (IL-1, TNF alfa, D-Dimero) e di fattori della coagulazione (VII, VIII, fibrinogeno, Von Willebrand, inibitore dell’attivatore del plasminogeno-1) e l’inibizione della plasmina grazie all’aumento dei livelli di lipoproteina(a) sono le più importanti anomalie ematologiche descritte nei pazienti CKD.

Rischio Emorragico nei Pazienti con CKD

Tali fattori sono anche coinvolti in un aumento del rischio emorragico. In particolare, le anomalie piastriniche, le tossine uremiche, l’ipertensione non controllata, le ripetute incannulazioni per la dialisi e le procedure invasive contribuiscono a un rischio di sanguinamento notevolmente elevato (Figura 2). Soprattutto, le disfunzioni piastriniche sembrano essere predominanti e comprendono la riduzione dell’ADP intracellulare, il rilascio alterato della proteina alfa-granulare piastrinica, l’aumento del cAMP intracellulare, il metabolismo anomalo dell’acido arachidonico e l’attività della ciclo-ossigenasi, l’aberrazione dell’attività della GP IIb/IIIa e l’alterazione del fattore von Willebrand che promuove uno stato pro-emorragico.

Nefropatia Correlata a Warfarin (WRN)

Nonostante il crescente uso di anticoagulanti orali negli ultimi 20 anni, solo nel 2009 Brodsky et al. hanno introdotto il concetto di “nefropatia correlata a warfarin” (WRN). La WRN è una forma particolare di danno renale acuto (AKI) senza alcuna causa sottostante evidente, in un paziente trattato con warfarin con un rapporto internazionale normalizzato (INR) >3,0 ed ematuria microscopica o macroscopica. Brodsky et al. hanno eseguito biopsie renali in nove pazienti con AKI inspiegabile e INR sovraterapeutico; i campioni istologici hanno mostrato un pattern di accumulo eritrocitario diffuso e dismorfo sia nei tubuli renali, alcuni dei quali apparivano ostruiti e dilatati, sia nel glomerulo, soprattutto nello spazio di Bowman.

Fisiopatologia della WRN

I due principali processi fisiopatologici che spiegano l’AKI sono la rottura della barriera di filtrazione glomerulare che provoca un’emorragia nello spazio di Bowman e l’aggregazione dei globuli rossi, formando dei calchi nei tubuli, che portano alla loro ostruzione e ischemia. L’anticoagulazione sovraterapeutica sembra giocare un ruolo essenziale nell’indurre la WRN, ma è probabile che sia necessario un secondo fattore; un numero notevolmente ridotto di nefroni o un danno acuto ai glomeruli sembrano essere le condizioni che contribuiscono all’emorragia glomerulare in caso di anticoagulazione sovraterapeutica.

Cause di danno acuto ai nefroni

Cause di danno acuto ai nefroni potrebbero essere l’insufficienza cardiaca congestizia, l’inizio recente di inibitori del sistema renina-angiotensina, la malattia renale tromboembolica, la glomerulonefrite endocapillare proliferativa o i coaguli vescicali che causano un’ostruzione ureterale.

Incidenza e Mortalità della WRN

In uno studio caso-controllo che ha arruolato 15.258 pazienti che hanno iniziato il warfarin durante un periodo di 5 anni, una diagnosi presuntiva di WRN si è verificata nel 20,5% dell’intera coorte e nel 33,0% della coorte CKD. La mortalità a 1 anno nei pazienti con WRN è stata del 31,1% rispetto al 18,9% nei pazienti senza WRN, il che rappresenta un rischio aumentato del 65%. Nel complesso, la WRN può essere considerata non solo una complicazione comune della terapia con VKAs, ma anche un potente fattore prognostico negativo.

AKI indotta da altri VKAs

Golbin et al. hanno descritto la più grande serie di casi biopticamente provati di AKI indotta da altri VKAs, in particolare i primi casi di AKI da fluindione e acenocumarolo. Da notare che non sono state riportate differenze cliniche o istologiche nei pazienti trattati con warfarin o fluindione/acenocumarolo.

Anticoagulanti Orali Diretti (DOACs)

Data la scarsità di esiti renali riportati negli studi sui DOACs e la mancanza di dati limitati a lungo termine, è possibile che la vera incidenza dell’ARN sia sottovalutata. Due grandi studi retrospettivi hanno dimostrato che apixaban, dabigatran e rivaroxaban sono associati a un rischio inferiore di AKI rispetto al warfarin (Figura 3). Nel complesso, la somministrazione di VKAs è ancora considerata un importante fattore di rischio per l’AKI, come risultato della calcificazione vascolare dovuta all’inibizione della proteina Gla di matrice (MGP) dipendente dalla vitamina K, come illustrato nella Figura 4.

DOACs e Funzione Renale

Risultati simili sono stati riportati anche in una coorte di pazienti con FA sottoposti a intervento coronarico percutaneo; dopo la somministrazione del mezzo di contrasto, i pazienti che assumevano DOACs, in particolare dabigatran, hanno mostrato un migliore controllo della funzione renale rispetto ai pazienti in warfarin con una tendenza alla riduzione dell’incidenza di AKI.

Uso dei DOACs in base alla Funzione Renale

Sebbene le nuove linee guida ESC della FA raccomandino l’uso dei DOACs per l’anticoagulazione orale a lungo termine, e i precedenti studi osservazionali abbiano dimostrato come questi farmaci debbano giocare un ruolo importante nella conservazione della funzione renale, un ampio studio che ha confrontato i DOACs in diversi stadi della funzione renale ha rivelato che la percentuale di pazienti che utilizzano i DOACs diminuisce parallelamente alla diminuzione della funzione renale. Infatti, nei pazienti con eGFR ≥90 mL/min, un DOAC è stato prescritto nel 73,5% dei casi, mentre nei pazienti con eGFR tra 15 e 30 mL/min, un DOAC è stato prescritto solo nel 45,0% dei casi.

Mortalità e DOACs

In particolare, non è stata riportata alcuna differenza in termini di mortalità tra i tre DOAC, e ognuno di essi ha mostrato un’efficacia e una sicurezza almeno equivalenti rispetto al warfarin in tutti gli stadi funzionali dei reni, confermando i risultati promettenti in questo particolare contesto di pazienti.

FA, DM e CKD

Per quanto riguarda la progressione della CKD, è fondamentale sottolineare la stretta relazione tra FA, DM e CKD; quasi il 25% dei pazienti con CKD sono anche diabetici. Come descritto nella Figura 5, le complicanze microvascolari nel DM potrebbero peggiorare la funzione renale e contribuire all’insorgenza della malattia renale diabetica (DKD), che colpisce circa un terzo dei pazienti con DM.

Terapia Anticoagulante a Lungo Termine in Pazienti Diabetici

La terapia anticoagulante a lungo termine nei pazienti diabetici affetti da FA e CKD può essere più impegnativa perché sia il DM che la CKD sono stati indipendentemente associati a un aumento del rischio tromboembolico e di sanguinamento, che deriva dallo stato pro-trombotico e pro-infiammatorio. Nei pazienti diabetici, le anomalie metaboliche predispongono le arterie all’aterosclerosi e aumentano la reattività piastrinica e la coagulabilità del sangue.

DOACs e Nefroprotezione

Dati emergenti suggeriscono che i DOACs possono essere associati a una migliore conservazione della funzione renale rispetto al warfarin. Come descritto in precedenza, i VKAs possono anche indurre un danno renale dovuto all’aumento della calcificazione vascolare derivante dall’inibizione della MGP dipendente dalla vitamina K. In uno studio di Fusaro et al., la MGP sembrava essere ridotta nei pazienti affetti da DM e CKD, predisponendoli a un outcome renale peggiore quando trattati con VKAs.

Rivaroxaban e Infiammazione Vascolare

Al contrario, rivaroxaban può garantire la nefroprotezione diminuendo l’infiammazione vascolare attraverso la riduzione del signalling di PAR-1 e PAR-2. I pazienti diabetici con FA trattati con rivaroxaban hanno mostrato un tasso di incidenza inferiore di ospedalizzazione per AKI, progressione allo stadio 5 della CKD o emodialisi rispetto ai pazienti trattati con warfarin.

Analisi Post-Hoc ROCKET AF

Inoltre, nell’analisi post-hoc ROCKET AF, il rivaroxaban ha mostrato una sicurezza e un’efficacia migliori rispetto al warfarin nei pazienti con FA e DM. L’evidenza del mondo reale supporta i risultati che la funzione renale è meglio preservata nei pazienti con DM che ricevono DOACs piuttosto che warfarin.

Studio RE-LOAD e Rivaroxaban

Un’analisi di sottogruppo dello studio RE-LOAD ha esaminato l’efficacia e la sicurezza del rivaroxaban rispetto al warfarin in pazienti con FA e DM; il rischio di AKI e ESRD è diminuito nei pazienti con DM che assumono rivaroxaban.

Studio di Yao W et al. e DOACs

In un’analisi condotta da Yao W et al. su un’ampia coorte eterogenea di pazienti con FA e DM (Figura 6), il trattamento con DOAC è stato correlato a una minore incidenza di peggioramento della funzione renale, definita come un calo ≥30% dell’eGFR, raddoppio della creatinina sierica o AKI. I dati dono stati poi confermati dallo stesso Yao in una nuova pubblicazione nella quale i pazienti sono stati anche stratificati in base ai livelli di filtrato glomerulare, evidenziando un maggior beneficio della terapia con DOACs (in modo particolare con Rivaroxaban e Dabigatran) rispetto al warfarin.

Limitazioni degli Anticoagulanti in Pazienti con CKD

L’aumento del rischio emorragico e la mancanza di prove certe per un efficace rapporto rischio/beneficio sono le ragioni principali per l’uso limitato degli anticoagulanti nei pazienti con CKD, specialmente quelli sottoposti a terapia renale sostitutiva (RRT).

Studio ETNA-AF e Edoxaban

I dati presentati all’ESC forniscono nuove evidenze sull'uso di edoxaban in popolazioni vulnerabili di pazienti fragili, anziani e con insufficienza renale. Rispetto all’età, la percezione della fragilità da parte del medico è risultata un indicatore potenzialmente migliore per gli outcome clinici. Ad oggi, il programma globale ETNA-AF, che include ETNA-AF-Europe, è il più grande studio prospettico non interventistico che indaghi su un singolo NAO

Risultati del Registro ETNA-AF-Europe

La prima delle due analisi di dati dei 13.092 pazienti del registro ETNA-AF-Europe, ha valutato gli outcome clinici chiave e i punteggi di rischio in pazienti fragili e anziani rispetto a pazienti non fragili o più giovani. I risultati dei 1.392 pazienti considerati fragili hanno mostrato che:

Secondo la valutazione degli sperimentatori, l’incidenza di emorragia intracranica (ICH) è rimasta bassa, indipendentemente dallo stato di fragilità o dall'età, nonostante i pazienti fragili abbiano quattro volte più probabilità di morire e presentino una incidenza più elevata di sanguinamento maggiore rispetto alla coorte non fragile
Ogni anno, l’ ICH si è verificata nello 0,15% dei pazienti nella coorte fragile, rispetto allo 0,27% di quelli nella coorte non fragile
Ogni anno, il sanguinamento maggiore si è verificato nel 2,18% dei pazienti nella coorte fragile, rispetto allo 0,95% di quelli nella coorte non fragile
Ogni anno, la mortalità totale si è verificata nel 10,43% dei pazienti nella coorte fragile, rispetto al 2,49% di quelli nella coorte non fragile

Inoltre, lo studio ha suggerito che, rispetto all’età, la percezione della fragilità da parte del medico sembri essere un indicatore migliore per gli outcome clinici.

Analisi della Funzionalità Renale nel Registro ETNA-AF-Europe

Nella seconda analisi del registro ETNA-AF-Europe sono stati osservati 13.021 pazienti con insufficienza renale per valutare le caratteristiche basali e i risultati del follow-up a un anno. In queste analisi tra i tre gruppi, classificati in base ai livelli di clearance della creatinina (CrCl), quelli trattati con edoxaban hanno mostrato una bassa incidenza di ICH e ictus emorragico- secondo la valutazione degli sperimentatori - e questi risultati sono stati simili nei pazienti di tutti i gruppi studiati.

Per quanto riguarda la funzionalità renale, l’ICH si è verificato nello 0,18%, 0,32% e 0,17% dei pazienti ogni anno, mentre l'ictus emorragico si è verificato nello 0,04%, 0,17% e 0,10% dei pazienti rispettivamente nei gruppi con malattia renale da moderata a grave (CrCl ≤50 ml / min), malattia renale lieve (CrCl (50-80) mL / min) e funzionalità renale normale (CrCl ≥80 mL / min).

ETNA-AF Global: Trattamento di Pazienti Anziani

I risultati di una delle due sottoanalisi globali hanno mostrato che a 12 mesi, l’incidenza di ICH è stata costantemente bassa in tutti i gruppi di età, mentre la mortalità cardiovascolare aumentava numericamente con l'età, ma in misura inferiore rispetto alla mortalità per tutte le cause.

Impatto Prognostico del Deterioramento della Funzione Renale nello Scompenso Cardiaco Acuto

I dati pubblicati appaiono coerenti con precedenti studi, tra tutti l’analisi di Testani e coll, che ha studiato gli effetti della risposta diuretica sulla mortalità in due popolazioni con scompenso cardiaco acuto. Nei pazienti che sviluppano WRF è fortemente raccomandata una valutazione dello stato di congestione non solo clinicamente ma anche mediante metodiche strumentali (prime tra tutte l’ecocardiografia).

Tuttavia lo studio attuale è meritevole di consideraizone perché aggiunge informazioni utili anche nella pratica clinica sulla gestione dei pazienti con scompenso cardiaco acuto, rafforzando il concetto del beneficio prognostico del rapido raggiungimento di ottimali condizioni di compenso anche al prezzo di un peggioramento della funzione renale.

Connessione tra Cuore e Rene

Cuore e Rene sono strettamente collegati tra loro, ovvero per intenderci quando si sviluppa sia in modo acuto che cronico un’insufficienza cardiaca questa può determinare rispettivamente un danno renale acuto o cronicowsazxd, che si manifesta con un aumento degli indici di funzione renale (insufficienza renale), ossia con un rialzo dei valori di azotemia e creatinina. La base fisiopatologica della disfunzione renale ad eziologia cardiaca nello scompenso risiede in una mancata efficienza della pompa cardiaca stessa che riduce l’apporto di sangue al rene, il quale viene a trovarsi in un situazione di ischemia d’organo instaurandosi così un danno renale acuto. Se tale situazione ischemica renale perdura, come ad esempio nel caso dello scompenso cardiaco cronico, a livello renale assistiamo alla morte delle unità filtranti renali, chiamate nefroni che purtroppo non hanno la capacità di rigenerarsi dando così vita ad un danno renale cronico.

Esami di Laboratorio per il Monitoraggio della Funzione Renale

Fra gli esami di laboratorio ematochimici , per il monitoraggio della funzione renale, sono compresi: azotemia, creatinina, elettroliti sierici (Na, K, Ca, magnesio). L’azotemia rappresenta un valore laboratoristico che viene normalmente richiesto nei pazienti con insufficienza renale. Per azotemia si intende il valore che misura la quantità di azoto totale non proteico nel sangue. Gran parte di quest’azoto è racchiuso nella molecola di urea, una molecola innocua per il nostro corpo che deriva dalla trasformazione organica dell’ammoniaca a livello epatico in seguito alla degradazione degli amminoacidi. I reni la eliminano attraverso le urine e quindi valori elevati di azotemia stanno ad indicare che l’organismo non riesce ad eliminarla adeguatamente.

Importanza del Dosaggio degli Elettroliti Sierici

Allo stesso tempo, risulta di fondamentale importanza, il dosaggio degli elettroliti sierici come sodio, potassio, calcio e magnesio, in quanto una loro squilibrio potrebbe generare fenomeni di aritmie cardiache per alterazione della permeabilità della membrana delle cellule cardiache stesse.

Esami Urinari

Accompagnano gli esami di laboratorio ematochimici, gli esami urinari, ossia il semplice esame chimico-fisico delle urine con o senza urinocoltura e l’esame delle urine delle 24 H con il dosaggio della famosa proteinuria, ovvero della presenza/assenza di proteine nelle urine.

Intake di Sodio e Gestione della Terapia Antipertensiva

Il dosaggio degli elettroliti urinari, in particolare, della sodiuria, ovvero della quantità di sodio presente nelle urine, ci può dare una precisa informazione sull’ intake di sodio, ossia sulla quantità di sale introdotto con la dieta, facendoci così orientare sulla gestione della terapia antipertensiva, perché ormai è stato ampiamente dimostrato da studi clinici, che una dieta povera di sodio, la cosiddetta dieta iposodica di circa 3 g di NaCl/die, riduce l’aggiunta di farmaci antipertensivi e aiuta nei pazienti con scompenso cardiaco a non ritenere liquidi e così facendo migliora la compliance cardiaca stessa.

Terapia Anticoagulante Orale e Malattia Renale Cronica

«Negli ultimi anni sempre più pazienti con fibrillazione atriale vengono avviati al trattamento con anticoagulanti orali diretti (DOACs) che, rispetto ai tradizionali antagonisti della vitamina k (warfarin), hanno dimostrato di essere più efficaci e sicuri anche nei pazienti affetti da malattia renale. Inoltre non hanno bisogno del monitoraggio continuo della coagulazione, risultando così più maneggevoli e graditi.

Tutte le quattro le molecole appartenenti alla classe dei DOACs vengono eliminate, in percentuali diverse, a livello renale e, per tale motivo, almeno nel territorio europeo, non possono essere somministrate a pazienti con malattia renale cronica terminale.
Allo stesso tempo, però, va caldamente sconsigliato l’impiego del warfarin in grado di favorire la formazione di calcificazioni cardiovascolari.
Dabigatran, il capostipite dei DOACs, è anche quello che presenta la percentuale maggiore di eliminazione renale, ma è anche l’unico dializzabile e l’unico per il quale, al momento, esiste un antidoto dedicato (a breve arriverà anche quello per le altre tre molecole).

Insufficienza Cardiaca e Insufficienza Renale

L’incapacità del cuore di far affluire adeguatamente il sangue all’organismo, potrebbe causare infatti, se trascurata, seri danni ai reni. Il paziente che ha un’insufficienza cardiaca e/o renale cronica, deve infatti tenere sotto controllo la propria pressione sanguigna. Questo soggetto inoltre, ha bisogno di prestare attenzione anche ai valori di alcuni minerali prodotti dal nostro corpo, come il potassio e il sodio. Una quantità elevata di sodio, potrebbe causare infatti, un’anomalia ritmica del muscolo cardiaco.

Stesso discorso vale anche per il calcio e il fosfato cui valori sono alterati dall’insufficienza renale. Questi, infatti, finiscono nel depositarsi nei vasi sanguigni e causare l’insorgenza di una possibile arterosclerosi. L’insufficienza renale è anche causa di anemia, che implica una diminuzione dei globuli rossi. Il cuore di conseguenza, deve effettuare un lavoro molto più intenso per mantenere inalterato il livello di ossigeno di cui il nostro organismo ha bisogno. Uno sforzo troppo intenso potrebbe essere causa di infarto. Insufficienza cardiaca e insufficienza renale, sono dunque due fenomeni collegati.