Creatinina Alta e Anticoagulanti: Scopri Tutto sull'Interazione che Può Cambiare la Tua Salute!

I quattro nuovi anticoagulanti orali (NAO) dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban sono commercializzati in due dosi ciascuno per la prevenzione di ictus e/o tromboembolia sistemica nella fibrillazione atriale non valvolare (FANV).

Introduzione ai Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)

Il significato, e conseguentemente anche le indicazioni all’uso, della dose minore rispetto a quella maggiore sono tuttavia diversi tra i vari NAO, ed in particolare tra l’inibitore della trombina dabigatran da un lato e gli inibitori del fattore X attivato (Xa) rivaroxaban, apixaban ed edoxaban dall’altro.

Tali differenze scaturiscono essenzialmente dal diverso disegno degli studi registrativi nei quali i NAO sono stati confrontati con warfarin nella prevenzione del cardioembolismo nei pazienti con FANV.

Analisi su volontari sani e/o pazienti con fibrillazione atriale (FA) hanno evidenziato come la cinetica dei NAO sia lineare (o di primo ordine) ed esista quindi una proporzionalità diretta fra la dose somministrata e la concentrazione plasmatica, la quale a sua volta risulta direttamente correlata all’effetto biologico (anticoagulante) del farmaco.

In un’analisi prespecificata dello studio RE-LY5 sono state misurate le concentrazioni plasmatiche delle due dosi di dabigatran 150 e 110 mg ad 1 mese dall’inizio del trattamento ed è stata effettuata una correlazione tra queste e l’incidenza di ictus e/o tromboembolia sistemica ed emorragie maggiori.

Differenti Approcci negli Studi Clinici

Nello studio RE-LY, 18 113 pazienti con FANV sono stati randomizzati a tre bracci di trattamento, comprendenti warfarin a dosi aggiustate per mantenere i valori di international normalized ratio (INR) tra 2.0 e 3.0, dabigatran 150 mg bid e dabigatran 110 mg bid. Nessun aggiustamento della dose di dabigatran, in particolare nessuna riduzione da quella maggiore a quella minore, era previsto sulla base di caratteristiche individuali dei pazienti, i quali ricevevano quindi il trattamento a cui erano stati inizialmente randomizzati indipendentemente da qualsiasi variabile clinica.

Sulla base del suo disegno, lo studio RE-LY1 si proponeva pertanto di confrontare con warfarin l’efficacia su ictus e/o tromboembolia sistemica e la sicurezza su emorragie maggiori di due diverse intensità di trattamento con dabigatran in due popolazioni uguali (e quindi, in ultima istanza in una medesima popolazione).

Negli studi ROCKET AF, ARISTOTLE ed ENGAGE AF-TIMI 48, nei quali sono stati arruolati, rispettivamente, 14 264, 18 201 e 21 105 pazienti con FANV, la randomizzazione prevedeva due bracci di trattamento comprendenti warfarin a dosi aggiustate per mantenere il valore di INR tra 2.0 e 3.0 ed una dose unica di NAO, costituita rispettivamente da rivaroxaban 20 mg/die, apixaban 5 mg bid ed edoxaban 60 mg/die.

Tale dose però doveva essere ridotta (a 15 mg/die per rivaroxaban, 2.5 mg bid per apixaban e 30 mg/die per edoxaban) quando fossero presenti specifiche condizioni, quali clearance della creatinina 30-49 ml/min per rivaroxaban, ≥2 fra età ≥80 anni, peso ≤60 kg e creatinina ≥1.5 mg/dl per apixaban, e ≥1 tra clearance della creatinina 30-50 ml/min, peso ≤60 kg e uso concomitante di inibitori della glicoproteina-P per edoxaban, che determinano un incremento del rischio emorragico del paziente (generalmente mediante un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco).

Le popolazioni che negli studi ROCKET AF2, ARISTOTLE3 ed ENGAGE AF-TIMI 484 ricevevano la dose minore di NAO (~21%, 5% e 25% del totale, rispettivamente) erano quindi significativamente diverse dalle popolazioni trattate con la dose maggiore (ed anche con warfarin), per la presenza delle caratteristiche cliniche che avevano condizionato la riduzione della dose.

Ne deriva che il disegno degli studi registrativi con gli inibitori del fattore Xa rivaroxaban, apixaban ed edoxaban si proponeva di confrontare con warfarin l’efficacia su ictus e/o tromboembolia sistemica e la sicurezza su emorragie maggiori di un’unica intensità di trattamento con NAO, la quale in una specifica popolazione (clinicamente diversa da quella che riceveva la dose maggiore) poteva (e doveva) essere ottenuta mediante una riduzione della dose.

Farmacologia Clinica e Concentrazioni Plasmatiche

Nei 9183 pazienti analizzati è stato evidenziato come la dose di 150 mg (corrispondente ad un incremento di ~35% rispetto a quella di 110 mg) si associ ad un proporzionale incremento (~40%) della concentrazione plasmatica media (di valle) del farmaco. Applicando un modello a regressione logistica multipla, è stato inoltre evidenziato come, indipendentemente dalla dose, la probabilità di ictus e/o tromboembolia sistemica ed emorragia maggiore sia, rispettivamente, inversamente e direttamente correlata alla concentrazione media (di valle) di dabigatran.

La pendenza della curva di correlazione tra probabilità di ictus e/o tromboembolia sistemica e concentrazione plasmatica media (di valle) di dabigatran è ripida a basse concentrazioni mentre diviene sostanzialmente piatta al crescere di queste, a suggerire l’esistenza di un valore soglia per un’efficace prevenzione del cardioembolismo, al di sopra del quale variazioni anche ampie di concentrazione plasmatica non influenzano sostanzialmente l’effetto del trattamento.

Al contrario, la pendenza della curva di correlazione tra concentrazione media (di valle) di dabigatran e probabilità di emorragie maggiori è più ripida e lineare, a suggerire che variazioni, anche piccole, di concentrazione plasmatica del farmaco sono in grado di influenzare proporzionalmente il rischio emorragico.

In 32 soggetti stratificati in 4 gruppi in base alla funzionalità renale (normale, lievemente, moderatamente e severamente ridotta, e cioè con clearance della creatinina, rispettivamente, ≥80, 50-79, 30-49 e <30 ml/min) è stata studiata la correlazione tra questa e la concentrazione plasmatica di rivaroxaban.

Dopo somministrazione in aperto di dose singola di rivaroxaban 10 mg, la concentrazione plasmatica è andata proporzionalmente aumentando al ridursi della funzionalità renale. In particolare, nel gruppo con clearance della creatinina 30-49 ml/min, che nello studio ROCKET AF costituiva il criterio per una riduzione del 25% della dose (cioè da 20 a 15 mg/die), l’incremento della concentrazione plasmatica massima di rivaroxaban è stato di ~20%.

Inoltre, in una popolazione simulata di pazienti con FA ottenuta dall’analisi di 870 pazienti con trombosi venosa profonda arruolati in due studi clinici con rivaroxaban, è stato evidenziato come la concentrazione plasmatica del farmaco ed il suo andamento temporale dopo somministrazione orale siano del tutto sovrapponibili per le due dosi di 20 e 15 mg/die quando la clearance della creatinina sia rispettivamente >50 e 30-50 ml/min.

In uno studio in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo condotto su 48 soggetti sani, apixaban è stato somministrato in dose singola a dosi crescenti da 0.5 a 50 mg. Rispetto alla dose standard di 5 mg approvata con posologia bid per la prevenzione di ictus e/o tromboembolia sistemica nella FANV, la dose dimezzata di 2.5 mg è risultata associata ad una proporzionale riduzione di ~50% della concentrazione plasmatica massima del farmaco.

Assai dettagliata è stata l’analisi della correlazione tra dose, concentrazione plasmatica ed effetto biologico (anticoagulante) di edoxaban. In 1281 soggetti, in parte sani ed in parte con FANV, arruolati in 15 studi clinici, è stato evidenziato come la disfunzione renale moderata (clearance della creatinina 50 ml/min) si associ ad un incremento di ~50% della concentrazione (di valle) del farmaco somministrato alla dose di 60 mg/die rispetto ad una funzionalità renale normale (clearance della creatinina 80 ml/min).

Tra i pazienti arruolati nello studio ENGAGE AF-TIMI 48, sia nel braccio 60/30 che in quello 30/15 mg/die, per 6780 era disponibile la concentrazione plasmatica del farmaco e per 2865 la determinazione dell’attività anti-fattore Xa, entrambe misurate a circa 1 mese dall’inizio del trattamento.

In condizioni basali, i pazienti randomizzati a 30 mg/die nell’ambito del regime di trattamento 30/15 mg/die (per il quale non è stata chiesta l’approvazione per uso clinico) presentavano una concentrazione plasmatica media/mediana di edoxaban ed un’attività anti-fattore Xa circa dimezzata rispetto a quelli randomizzati a 60 mg/die nell’ambito del regime 60/30 mg/die.

Analogamente a quanto osservato con dabigatran, anche con edoxaban un modello basato su analisi di Cox ha evidenziato una correlazione tra concentrazione (di valle) del farmaco diretta per la probabilità di ictus e/o tromboembolia sistemica ed inversa per quella di emorragie maggiori. Anche in questo caso, la pendenza delle curve risulta relativamente piatta per quanto riguarda ictus e/o tromboembolia sistemica e ripida per emorragia maggiore.

Tabella Riepilogativa delle Dosi e Aggiustamenti dei NAO

Farmaco	Dose Standard	Dose Ridotta	Condizioni per la Riduzione
Rivaroxaban	20 mg/die	15 mg/die	Clearance della creatinina 30-49 ml/min
Apixaban	5 mg bid	2.5 mg bid	≥2 fra età ≥80 anni, peso ≤60 kg e creatinina ≥1.5 mg/dl
Edoxaban	60 mg/die	30 mg/die	≥1 tra clearance della creatinina 30-50 ml/min, peso ≤60 kg e uso concomitante di inibitori della glicoproteina-P

Dalla Farmacologia all'Effetto Biologico

Sulla base del diverso disegno dello studio RE-LY rispetto agli studi ROCKET AF, ARISTOTLE ed ENGAGE AF-TIMI 48 e delle evidenze di farmacologia clinica, l’effetto biologico (anticoagulante) atteso con le dosi minori di NAO è diverso per dabigatran rispetto agli inibitori del fattore Xa rivaroxaban, apixaban ed edoxaban.

Nello studio RE-LY1, le due diverse dosi di dabigatran 110 e 150 mg bid somministrate a due popolazioni analoghe di pazienti con FA configuravano rispettivamente una minore e una maggiore intensità di trattamento, che effettivamente si è tradotta rispetto a warfarin in una superiore sicurezza su emorragie maggiori ed analoga efficacia su ictus e/o tromboembolia sistemica per la dose minore ed in un’analoga sicurezza su emorragie maggiori e superiore efficacia su ictus e/o tromboembolia sistemica per quella maggiore.

Poiché con gli inibitori del fattore Xa la riduzione della dose si proponeva non tanto di ridurre l’intensità del trattamento quanto piuttosto di non aumentarla, nelle peculiari sottopopolazioni degli studi ROCKET AF2, ARISTOTLE3 ed ENGAGE AF-TIMI 484 trattate con le dosi minori erano attesi gli stessi risultati ottenuti con le dosi maggiori.

In termini statistici, quindi, non si sarebbe dovuta osservare un’interazione statisticamente significativa tra le diverse dosi e/o sottogruppi.

Considerazioni sulla Funzionalità Renale

L’insufficienza renale cronica costituisce un noto fattore di rischio per eventi tromboembolici ed emorragici in pazienti affetti da fibrillazione atriale (FA). Con l’avvento dei NAO è aumentata l’attenzione del clinico nei confronti del paziente affetto da disfunzione renale nel momento dell’avvio e nel follow-up di una terapia anticoagulante orale.

Le quattro molecole ad oggi a disposizione (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) presentano tutte una quota percentuale di escrezione renale: 85% per dabigatran, 33% per rivaroxaban, 27% per apixaban e 50% per edoxaban. Questo si traduce in differenti concentrazioni plasmatiche del farmaco a seconda del grado di funzionalità renale: quanto più ridotta è la funzionalità renale, tanto maggiore sarà l’AUC della concentrazione plasmatica e l’emivita del farmaco.

Nell’ambito dei NAO, la funzionalità renale dovrebbe essere valutata in base alla clearance della creatinina (CrCl) stimata utilizzando il metodo di Cockcroft-Gault, poiché questa risulta essere la formula utilizzata nella maggior parte degli studi clinici randomizzati su questi farmaci.

Sulla scorta di queste evidenze le precedenti linee guida ESC del 2012 sulla gestione della fibrillazione atriale controindicavano l’uso dei NAO nei pazienti con CrCl <30 ml/min (indicazione di classe III, livello di evidenza A).

Successivamente la Società Europea di Aritmologia (EHRA) pubblicava nel 2013 una guida pratica all’uso dei NAO in cui si riporta come, in riferimento alle schede tecniche europee di questi farmaci, dabigatran sia approvato per valori di CrCl >30 ml/min, mentre apixaban e rivaroxaban fino a valori ≥15 ml/min (edoxaban allora non disponibile sul mercato).

Implicazioni Cliniche e Gestione del Sanguinamento

Edoxaban aumenta il rischio di sanguinamento e può causare sanguinamento grave, potenzialmente fatale. Come per altri anticoagulanti, si raccomanda cautela nell'utilizzo di edoxaban in pazienti con aumentato rischio di emorragia.

Negli studi clinici i sanguinamenti delle mucose (ad es. epistassi, sanguinamenti gastrointestinali e genito-urinari) e l'anemia sono stati segnalati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con edoxaban, rispetto al trattamento con AVK.

La co-somministrazione di medicinali che influiscono sull'emostasi può aumentare il rischio di sanguinamento. Il sovradosaggio di edoxaban può provocare emorragia. In caso di sovradosaggio di edoxaban può essere presa in considerazione la somministrazione tempestiva di carbone vegetale attivo per ridurre l'assorbimento.