Il nuovo coronavirus, un virus ad RNA precedentemente sconosciuto negli esseri umani, sta diventando sempre più noto, e le vie attraverso cui entra e invade l'organismo stanno diventando chiare.
Uno studio retrospettivo ha analizzato le caratteristiche epidemiologiche, cliniche ed ematologiche di 88 pazienti COVID-19, tutti ricoverati nell’Ospedale centrale di Wuhan dal 28 gennaio 2020 al 24 febbraio 2020. Prima del ricovero, sono stati effettuati tamponi faringei o nasofaringei per accertare la presenza del virus.
I risultati dell’emocromo sono stati suddivisi in 4 gruppi che hanno oscillato da moderati a critici, in accordo con le condizioni dei pazienti rilevate in tempo reale. I soggetti sono stati testati anche per 7 virus polmonari (Influenza A e B, Parainfluenza, Virus respiratorio sinciziale, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Adenovirus).
L’età media dei pazienti classificati come severi o critici è stata significativamente più alta dei pazienti classificati come moderati. Questa osservazione è verosimilmente correlata con la diminuzione delle difese dell’organismo causata da una degenerazione fisiologica delle difese immunitarie negli individui anziani. Le complicazioni più comuni riscontrate sono state Ipertensione (26,1%) e Diabete (12,5%), coerenti con le attuali conoscenze sulla malattia.
Risposta Immunitaria e Linfociti
Nello stadio precoce della malattia, i linfociti B secernono anticorpi che si combinano direttamente con il virus e lo distruggono. I linfociti T possono fagocitare le cellule infettate e quindi eliminare il virus. In questo processo un ampio numero di linfociti viene consumato, il che potrebbe giustificare la loro diminuzione. Questo fenomeno era stato precedentemente osservato nella Sindrome Respiratoria Acuta (SARS) e nella Sindrome Respiratoria Medio Orientale (MERS). Con il progredire della malattia, anche gli organi che producono i linfociti vengono attaccati e distrutti dal virus. Nello stesso tempo il virus influenza il rilascio di fattori immunitari e la regolazione immunitaria. All’ultimo stadio dell’infezione, i pazienti COVID-19 potrebbero sviluppare infezioni batteriche secondarie.
Neutrofili e Infiammazione
I neutrofili vengono attivati dai patogeni e rilasciano un ampio spettro di citochine, chemochine ed enzimi proteolitici al fine di eliminare i patogeni stessi. C’è evidenza che i neutrofili del sangue periferico in pazienti con infezioni batteriche severe sono influenzati dalle citochine e l’apoptosi dei neutrofili è significativamente inibita, determinando un aumento significativo del numero dei neutrofili del sangue periferico.
È stata analizzata l’efficacia degli indici nella differenziazione dei pazienti gravi e critici. I risultati hanno dimostrato che il rapporto NLR è il migliore in termini di efficacia diagnostica (Neu%/Linfo%). Basandosi sui cambiamenti nel CBC dopo l’esordio della malattia, l’NLR ha una buona capacità di differenziare i pazienti che diventeranno critici entro 4 settimane dall’insorgenza della stessa.
I diagrammi che sintetizzano l’elaborazione dei risultati evidenziano che il trend ed il cambiamento della percentuale dei neutrofili ed il valore del rapporto NLR sono stati più elevati nel gruppo dei pazienti gravemente ammalati rispetto al gruppo dei moderati e severi. Questi dati indicano che la severità della malattia nei pazienti è correlata positivamente con i valori di NEU% e NLR e negativamente con i valori % di linfociti.
In particolare, nella seconda settimana della malattia la percentuale di neutrofili e il rapporto NLR, in ogni gruppo, iniziano ad aumentare in modo significativo, con l NEU% che aumentano approssimativamente del 40% e il rapporto NLR di circa il 200%. In questo studio i neutrofili iniziano ad aumentare significativamente nella seconda settimana dopo l’esordio dei sintomi e questo potrebbe essere causato da una immunità indebolita e un’infezione batterica contratta dopo l’infezione virale.
Morfologia del Sangue Periferico
Per valutare eventuali cambiamenti nella morfologia del sangue periferico in pazienti COVID 19 è stato osservato al microscopio un campione di sangue periferico. Nel supplemento 52 A sono evidenti cellule di neutrofili che presentano granulazioni tossiche e vacuoli nel citoplasma. Occasionalmente si incontrano linfociti anormali. La morfologia del nucleo e del citoplasma si è dimostrata coerente. Erano presenti nuclei irregolari e abbondante citoplasma con pochi granuli scuri e spessi. Alcuni linfociti hanno mostrato avere nucleoli.
I nuclei mononucleari si mostrano irregolari e la degenerazione vacuolare è evidente. Questi risultati suggeriscono che i pazienti con COVID 19 sviluppano una morfologia anormale dei neutrofili, linfociti e monociti dopo essere stati invasi dagli agenti patogeni. A supporto di questi risultati in letteratura si ritrovano altre pubblicazioni che attestano il ruolo dei linfociti T nei pazienti con COVID-19. La proliferazione del virus si accompagna ad una marcata diminuzione nel sangue dei linfociti T nei pazienti COVID-19 più gravi.
In particolare le alterazioni dei linfociti T potrebbero riflettere la capacità del virus Sars-Cov 2 di tenere sotto scacco la risposta immunitaria nonostante quasi tutti i pazienti abbiano anticorpi specifici nel sangue, prodotti da linfociti B. Nei pazienti con COVID-19 la risposta dei linfociti T appare disregolata.
Altri Organi Coinvolti
Il Coronavirus può andare oltre gli organi che regolano la respirazione. Covid-19, la malattia che ne deriva, è stata definita una polmonite interstiziale, caratterizzata da un forte processo infiammatorio nello spazio tra gli alveoli in cui avviene lo scambio tra ossigeno e anidride carbonica. Quello che ne deriva è un'alterazione delle condizioni fisiologiche, definita insufficienza respiratoria duplice e caratterizzata da un deficit di gas salvavita e da un eccesso di quello di «risulta» nel sangue.
Questioni fisiologiche hanno fatto sì che il primo organo a finire sotto i riflettori, al di là dei polmoni, fosse il cuore. Come dimostrato da uno studio pubblicato nel 2011 sulla rivista Circulation, le infezioni respiratorie, a partire dall’influenza, aumentano il rischio di insorgenza di eventi cardio (infarti) e cerebrovascolari (ictus). Nel caso della pandemia di Sars-CoV-2, sono stati i cinesi i primi a registrare le complicanze cardiovascolari nei pazienti contagiati. Un’ipotesi poi confermata anche dai colleghi italiani, attraverso le colonne della rivista Jama Cardiology.
I medici hanno descritto il caso di una donna di 53 anni giunta in ospedale in buona salute, ma affetta da Covid-19. Nell’arco di pochi giorni, gli specialisti hanno registrato un quadro clinico compatibile con una miocardite. «Covid-19 determina un aumento rapido e significativo della risposta infiammatoria, che può coinvolgere anche i vasi sanguigni e il cuore». Da qui l’aumentato rischio di eventi quali le vasculiti e le miocarditi, nei casi più gravi responsabili di aritmie cardiache fatali. In diversi casi, inoltre, i medici hanno riscontrato elevati livelli di troponina, segno di un danno al cellule del tessuto cardiaco primo campanello d'allarme per l'infarto del miocardio.
L’eccessiva risposta infiammatoria fungerebbe da scompenso anche per la cascata di reazioni che portano alla coagulazione del sangue. Risultato? In tre mesi di esperienza, è diventato chiaro che avere un’insufficienza renale, essere dializzati o trapiantati di rene vuol dire convivere con un rischio più alto che la malattia evolva verso le forme più gravi.
«Nelle autopsie finora condotte, si è visto che un terzo dei pazienti è deceduto a causa di un’insufficienza renale acuta - afferma Claudio Cricelli, presidente della Società Italiana di Medicina Generale (Simg) -. Sappiamo che l’infezione determina un aumento della microcoagulazione del sangue in diversi organi. Alcune persone potrebbero essere morte perché i reni si sono bloccati proprio a causa di questo evento. Non è un caso che l’Agenzia Italiana del Farmaco abbia dato l’ok all’uso dell’enoxaparina, un farmaco usato da tempo per la cura di diverse malattie vascolari che tendono a formare trombi ed emboli».
Meno chiare sono invece le conseguenze dell'infezione da Sars-CoV-2 a livello del fegato. Dalla più ampia analisi condotta su oltre mille pazienti cinesi è emerso che nei casi più gravi di Covid-19 è stata spesso rilevato un aumento delle aminotransferasi e della bilirubina. Diversi studi pubblicati nelle ultime settimane hanno evidenziato le possibili ripercussioni di Covid-19 a livello cerebrale. Partendo dall’anosmia (perdita dell’olfatto), sono state riscontrate altre condizioni neurologiche concomitanti all’infezione da Sars-CoV-2: dalla sindrome di Guillain Barrè alla nevralgia del trigemino, fino all’encefalopatia emorragica necrotizzante.
MDW: Un Indicatore Prognostico
Grazie al sangue, un esame permette di capire quale sarà l’evoluzione della malattia generata dal Covid-19 e lo stato iper-infiammatorio che la caratterizza. Si chiama Monocyte Distribution Width (MDW). Il test consiste nell’analisi della morfologia dei monociti, una popolazione specifica di cellule che abbiamo in circolo.
La ricerca ha preso in considerazione 87 pazienti ricoverati per Covid nei reparti di cura intensiva e subintensiva, nei quali MDW è risultato essere correlato in modo altamente significativo con alcuni classici biomarcatori di infiammazione, con l’esito delle cure (outcome) e con il decorso clinico e la gravità della malattia.
«Con le nuove apparecchiature a disposizione siamo in grado di misurare in laboratorio l’entità di queste alterazioni cellulari. Nel corso dell’indagine i valori alterati di MDW sono stati associati a mortalità elevata che ha toccato anche picchi del 35%. Al contrario, valori bassi permettono di individuare i pazienti con forti possibilità di guarigione».
«L’utilizzo di nuovi marcatori prognostici consente di migliorare la gestione clinica dei pazienti Covid, guidandoci in particolare nel trattamento con i farmaci più appropriati.
Secondo uno studio condotto dai ricercatori dell’University College London (Ucl), e pubblicato su eBioMedicine - The Lancet, grazie ad un esame del sangue eseguito al momento dell’infezione da Sars-CoV-2, sarebbe possibile prevedere la sindrome da Long Covid. Questi sono stati confrontati con i campioni di 102 sanitari non infettati raccolti nello stesso periodo. Per studiare come il Sars-CoV-2 influenzava i livelli di proteine nelle 6 settimane, i ricercatori hanno utilizzato tecniche mirate di spettrometria di massa, che hanno rilevato concentrazioni anomale su 12 proteine delle 91 valutate.
Una rilevazione che ha evidenziato come il grado di anomalia delle proteine particolarmente alte fosse associato alla gravità dei sintomi. Inoltre, 20 proteine che presentavano livelli anomali nel momento della diagnosi della positività, anticipavano alcuni disturbi permanenti a un anno dal contagio.
Aiutandosi con l’intelligenza artificiale, i ricercatori hanno addestrato un algoritmo di apprendimento automatico capace di esaminare i profili proteici dei partecipanti, in grado di distinguere gli 11 operatori che a un anno dall’infezione riferivano almeno un sintomo persistente. Al fine di stimare le probabilità di errore del test, indicate poi al 6%, i ricercatori si sono forniti di un altro strumento di apprendimento automatico, utile per l’affidabilità della ricerca.
"Il nostro studio mostra che anche un'infezione Covid lieve o asintomatica altera il profilo proteico del plasma sanguigno", spiega Gaby Captur, autrice principale del lavoro.
“Il nostro strumento di previsione del Long Covid deve essere validato in un gruppo di pazienti indipendente e più ampio. Tuttavia, secondo il nostro approccio, un test che prevede il rischio di Long Covid al momento dell'infezione iniziale da Sars-CoV-2, potrebbe essere implementato in modo rapido ed economico. Il nostro metodo di analisi è infatti prontamente disponibile negli ospedali ed è ad alto rendimento, nel senso che può analizzare migliaia di campioni in un pomeriggio”, ha concluso Captur.
"Se riusciamo a identificare le persone che potrebbero sviluppare Long Covid, questo aprirà la strada alla sperimentazione di trattamenti come antivirali somministrati nelle fasi iniziali dell'infezione, per capire se riescono a ridurre il rischio di Long Covid”, ha dichiarato l'autrice senior Wendy Heywood.
| Parametro | Variazione | Significato Clinico |
|---|---|---|
| Linfociti | Diminuzione | Consumo dovuto alla risposta immunitaria e distruzione degli organi linfoidi |
| Neutrofili | Aumento | Attivazione da patogeni e rilascio di citochine |
| Rapporto NLR (Neutrofili/Linfociti) | Aumento | Indicatore di severità della malattia |
| MDW (Monocyte Distribution Width) | Aumento | Correlato con infiammazione, esito delle cure e gravità della malattia |
| Proteine nel Plasma | Anomalie neilivelli | Potenziale indicatore di Long Covid |
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