Cortisone e Glicemia: Scopri Gli Effetti Collaterali e Come Gestirli al Meglio!

«Mi è venuto il diabete per colpa di un farmaco», affermano molte persone. Può essere? Alcuni principi attivi possono anticipare l'appuntamento con il diabete in persone già predisposte. Altri creano situazioni di obesità o squilibri nella betacellula tali da provocare il diabete di tipo 2. Quasi sempre il gioco 'vale la candela' perché la terapia tiene a bada malattie ben più gravi.

Il Cortisone e il Rischio di Diabete

«Sì, può succedere: alcune categorie di farmaci prescritti per terapie di lunga durata, in modo diversi, hanno come effetto secondario un marcato aumento della glicemia», risponde Carlo Bruno Giorda, responsabile della Struttura complessa di Malattie Metaboliche e Diabetologia della Asl Torino 5, «in alcuni casi il pancreas riesce a reagire alla ‘sfida’ posta dal farmaco e mantenere comunque la glicemia nella norma, in altri casi dà luogo a quello che possiamo definire un ‘diabete temporaneo’.

Finché dura la somministrazione del farmaco, per esempio a base di cortisonici, le glicemie tendono a restare sopra i livelli ‘di guardia’ per poi abbassarsi quando la cura termina o è sospesa. Più frequente il caso in cui la terapia slatentizza un equilibrio già instabile, è la ‘goccia che fa traboccare il vaso’ e anticipa un diabete che forse prima o poi si sarebbe manifestato comunque.

Farmaci Corticosteroidi e Glicemia

Quali farmaci possono creare o anticipare il diabete di tipo 2? I più comuni sono i corticosteroidi o cortisonici. «Sono principi attivi simili al cortisone naturalmente prodotto dall’organismo. Oltre a essere un potente anti-infiammatorio, il cortisone ha una azione esattamente opposta a quella dell’insulina», spiega Baccetti che presiede la Sezione regionale Toscana della Associazione Medici Diabetologi, «è il cortisone per esempio che poche ore prima del risveglio e nei momenti di stress aumenta naturalmente la quota di glucosio nel sangue».

Cosa si può fare?

«Prima di tutto il medico che prescrive cortisonici per terapie di lunga durata valuterà il rischio che il paziente ha di sviluppare il diabete sulla base dei consueti fattori di rischio, poi potrà raccomandare l’esercizio fisico e una alimentazione povera di zuccheri semplici e un frequente controllo anche domiciliare della glicemia», nota Giorda che è stato presidente della Associazione Medici Diabetologi nel biennio 2011-2013.

«Può chiedere alla persona di effettuare periodici controlli della glicemia, se la glicemia supera i livelli di guardia si può impostare una terapia con metformina o nei maschi con pioglitazone. Lo specialista che prescrive per lungo tempo farmaci che possono ‘far venire il diabete’ deve prendere in considerazione questi aspetti «dovrebbe mettere in guardia il paziente e consigliargli di modificare le sue abitudini di vita, aumentando l’esercizio fisico e riducendo le quantità di calorie in modo da compensare almeno in parte l’effetto dei farmaci che sta per prescrivere.

Dovrebbe anche consigliare al paziente di monitorare non occasionalmente la sua glicemia sia a digiuno sia a due ore dal pasto», nota Giorda che presiede il Centro Studi e Ricerche dell’AMD, «sicuramente io consiglierei al paziente che non ha ricevuto una informazione precisa su questo aspetto della terapia di rivolgersi al Medico di Medicina Generale e chiedergli aiuto e consiglio su come contrastare gli effetti diabetogeni della terapia che comunque deve seguire.

Cortisone e Diabete: Domande Frequenti

Sarà vero che non è possibile trattare con cortisone una persona affetta da diabete? Quali sono le accortezze per gestire al meglio una persona affetta da diabete durante la terapia con cortisonici? Si tratta di una semplice, ma importante domanda che spessissimo sorge nella mente delle persone affette da diabete.

I farmaci cortisonici sono antinfiammatori molto efficaci e spesso indispensabili per diverse patologie, come ad esempio la cura delle polmoniti. Sì, potrebbero avere un effetto sul rialzo del diabete. Questo dipende dal tipo di cortisone utilizzato, dalla frequenza e dalla durata del trattamento.

Anche se, è importante ricordare che le stesse malattie che hanno determinato il trattamento cortisonico locale sono esse stesse causa di aumento dello zucchero nel sangue. I corticosteroidi prendono questo nome come farmaci derivati da molecole fisiologiche secrete dalla corteccia della ghiandola surrenale.

Diabete Steroideo: Una Forma Secondaria

Nella moderna classificazione, questo diabete indotto da glicocorticoidi rientra tra forme secondarie di diabete inserite nella voce "Altri tipi specifici di diabete": in questi casi la malattia, non presente in precedenza, è direttamente attribuibile alla terapia farmacologica con steroidi, di cui rappresenta un effetto collaterale particolarmente insidioso.

Il problema del diabete steroideo è stato presumibilmente sottovalutato in tempi precedenti. Le stime sono state influenzate dal metodo maggiormente utilizzato per la diagnosi, basato sul riscontro di una glicemia a digiuno uguale o superiore a 126 mg/dL in due occasioni separate, un risultato che in questa forma di diabete tende però ad essere sfuggente.

L'Importanza del Monitoraggio Post-Prandiale

Di recente alcune ricerche hanno infatti dimostrato come l'impatto maggiore dei farmaci steroidei sui valori glicemici si manifesti nelle misurazioni post-prandiali e specialmente in quelle delle ore mattutine e centrali; in molti casi studiati, laddove le glicemie a digiuno risultavano di sovente normali, la glicemia a 2 ore dai pasti appariva elevata.

In uno studio di tipo prospettico, questo fenomeno appariva ben evidente in due gruppi di pazienti trattati con prednisolone per patologia renale o neurologica, nei quali la glicemia a due ore dal pranzo risultava elevata nel 40-50% dei soggetti (>200 mg/dL), contro un’evidente normalità della glicemia a digiuno (<100 mg/dL).

Meccanismi d'Azione dei Glucocorticoidi

I glucocorticoidi agiscono su recettori largamente diffusi nell’organismo, da cui deriva uno spettro di effetti importanti, da quelli utili a quelli indesiderati. La decisione sull’utilizzo di questi farmaci richiede sempre un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici nel singolo paziente.

È importante indagare i meccanismi principali con cui molecole di largo impiego (prednisone, prednisolone, desametasone) influenzano il compenso glicemico agendo sui passaggi fisiopatologici del diabete, al fine di impostare un trattamento adeguato. Il normale meccanismo di azione dei farmaci corticosteroidei vede in prima istanza un legame con recettori presenti nel citoplasma; il complesso ormone-recettore migra in seguito nel nucleo cellulare, dove si lega a un promotore sul DNA che agisce come fattore di trascrizione.

Agendo sull’espressione del DNA, i glucocorticoidi richiedono un certo tempo per produrre l’effetto farmacologico, una latenza di solito pari ad alcune ore. Già rilevabile per gli effetti più comuni sull’infiammazione, tale intervallo diventa ancora maggiore se si considerano effetti collaterali come quelli sul metabolismo glicemico.

Effetti dei Glicocorticoidi sulla Glicemia

I glucocorticoidi stimolano il fegato a produrre glucosio da aminoacidi e glicerolo nella via della gluconeogenesi, e liberarne altro dai depositi di glicogeno (glicogenolisi). Ne emerge un quadro coerente di riduzione della sensibilità insulinica in cui un il cortisolo agisce in concerto con altri (glucagone, GH, adrenalina) mobilizzando substrati energetici e attivando il fegato per garantire livelli glicemici adeguati in carenza di alimentazione.

Questi ormoni iperglicemizzanti, denominati “controregolatori” configurano pertanto un assetto metabolico di insulinoresistenza: se questo può essere considerato normale quando provocato dal cortisolo naturale rilasciato dalla ghiandola surrenale, un eccesso di questo segnale legato ai corticosteroidi somministrati come farmaci spinge agli estremi l’effetto di insulinoresistenza portandolo verso il confine patologico.

Dopo 4-8 ore si ha un picco di effetti che si protraggono per 12-16 ore. Studiando le curve insulinemiche ricavate in tempi più lunghi, si è visto che anche dopo 20 ore si potevano osservare concentrazioni plasmatiche di insulina molto elevate, a causa di un impatto protratto sull’insulinoresistenza.

Influenza dei Bioritmi

Infatti, a prescindere dall’orario di somministrazione del farmaco, è stata registrata una sovrapposizione dei picchi glicemici, che sembravano convergere verso le prime ore pomeridiane: si manifestavano infatti a circa 8 ore di distanza quando l’assunzione del farmaco avveniva al mattino, e a 5 ore quando avveniva più tardi, più o meno in tempi coincidenti.

Risultava evidente che l’iperglicemia non era in relazione lineare con la concentrazione plasmatica dello steroide ma si manifestava per il concorrere di più fattori: gli effetti protratti del farmaco e il bioritmo dell’organismo, con un’insulinoresistenza come somma di fattori che agiscono più marcatamente nel mattino e nel primo pomeriggio.

Gestione del Diabete Steroideo

Il rischio di indurre un diabete mellito con la terapia con glucocorticoidi si eleva in proporzione a tipo e posologia del farmaco steroideo somministrato, ma anche e soprattutto in relazione alla durata del trattamento, per un “effetto somma” su un’insulinoresistenza che sembra consolidarsi nel tempo. La terapia di scelta del diabete steroideo è quella insulinica.

La metformina agisce prevalentemente come insulino-sensibilizzante a livello epatico e sembrerebbe quindi un buon candidato in questo tipo di diabete. Tuttavia, non è un farmaco ideale in patologie associate a insufficienza renale o ipossia, condizioni spesso presenti in pazienti trattati con corticosteroidi.

Le sulfoniluree hanno due problemi: una finestra terapeutica limitata che non consente l’adeguamento posologico all’aumentare delle dosi di steroidi e una lunga durata d’azione che espone a un rischio ipoglicemico in caso di riduzione delle dosi di corticosteroidi.

Anche i glitazoni appaiono poco maneggevoli in questo ambito, per la lunga latenza del loro effetto terapeutico, per la durata eccessiva di azione e per la tipologia degli effetti collaterali possibili (edemi, insufficienza cardiaca, aumentato rischio di fratture) che possono esacerbare quelli degli steroidi che vanno nello stesso senso (osteoporosi, aumento di peso per adiposità centrale, edema periferico).

In alcuni studi, buoni risultati sono stati ottenuti con l’impiego di exenatide, farmaco del gruppo degli incretino-mimetici che agisce come agonista del recettore del GLP-1. Le insuline ad azione rapida sono utili nel controllo dell’iperglicemia postprandiale e sembrerebbero quindi la scelta migliore.

Insuline e Tempi di Azione

Tenendo presente che molecole come prednisone e prednisolone hanno una durata di effetto di circa 12 ore sulla glicemia e che il desametasone ha su di essa un effetto ancora più protratto, può risultare molto efficace l’impiego di insuline che ricalchino questi “tempi” dell’iperglicemia: insulina intermedia (isofano/NPH) nel primo caso e glargine o detemir nel secondo.

I dati di uno studio retrospettivo di confronto tra insulina intermedia NPH e glargine in pazienti ospedalizzati hanno mostrato uguale efficacia e uguale rischio ipoglicemico con entrambe. Ovviamente, quando l’insulina basale non risulti sufficiente a controllare i repentini rialzi glicemici in occasione dei pasti, è sempre indicato aggiungere i boli.

Nei casi in cui il paziente sia in trattamento cortisonico stabile e non si registrino glicemie particolarmente impegnative è possibile prendere in considerazione farmaci come la metformina o l'exenatide, sempre verificando attentamente l'appropriatezza della scelta in base alla condizione clinica specifica.

Diagnosi di Diabete Steroideo

La diagnosi di diabete steroideo non è facile ed è oggetto di discussione, poiché gli abituali criteri diagnostici per il diabete non sono adeguati né sufficientemente sensibili per formularla. È stato infatti ad esempio osservato che il 42% dei soggetti nefropatici ed il 50% dei soggetti con patologie neurologiche in trattamento cronico con steroidi avevano glicemie postprandiali > 200 mg/ dl pur in presenza di glicemie a digiuno < 100 mg/ dl. Si suggerisce pertanto di porre la diagnosi clinicamente sulla base della glicemia 2 ore dopo il pranzo .

In questa prospettiva e con l’obiettivo di evitare la omissione della diagnosi di diabete steroideo è stato anche suggerito un algoritmo diagnostico che prevede di misurare la glicemia a digiuno e postprandiale in tre giorni consecutivi in ogni soggetto non diabetico che sia stato trattato con corticosteroidi per più di una settimana, ponendo come soglia diagnostica una glicemia postprandiale di 150 mg/ dl .

I soggetti euglicemici dovrebbero comunque ripetere settimanalmente la glicemia a digiuno e postprandiale per un mese. La diagnostica precoce può anche essere più efficace se si considerano i fattori di rischio per lo sviluppo di diabete steroideo. Per tutti i pazienti essi sono: la dose dello steroide, la durata del trattamento, il trattamento continuativo e non a boli, l’età, il sesso maschile, l’indice di massa corporea elevato, la pregressa ipotolleranza ai carboidrati, la familiarità per diabete, la razza nera.

Impatto e Terapia del Diabete Steroideo

L’impatto assistenziale del diabete steroideo è elevato. È stato calcolato che dal 40% al 56% delle consulenze endocrinologiche in grandi ospedali di insegnamento siano dovute a diabete steroideo di nuova diagnosi o a diabete tipo 2 scompensato per uso di steroidi.

Secondo la metanalisi di Xiao-Xia Liu sviluppano iperglicemia il 32% dei pazienti trattati con corticosteroidi e diabete il 18.6%. Studi diversi hanno evidenziato odds ratios per lo sviluppo di diabete variabili fra 1.36 e 2.31.

Il diabete steroideo non sembra essere complicato da microangiopatia e presenta complicanze macroangiopatiche in percentuali analoghe al diabete tipo 2. Tuttavia la terapia steroidea aumenta le complicanze macroangiopatiche nel diabete tipo 2 ma non ha effetti negativi sulla mortalità.

A livello epatico dosi farmacologiche di glucocorticoidi aumentano la produzione epatica di glucosio, prevalentemente per aumento della gluconeogenesi dovuto all’azione favorente l’espressione della glucosio-6-fosfatasi e della fosfoenolpiruvato-carbossilasi (PEPK), ed all’aumentata disponibilità di substrati, conseguente ad aumentata proteolisi e lipolisi periferica. Inoltre potenziano l’effetto di altri ormoni contro-regolatori, il glucagone e l’adrenalina.

Effetti a Livello Muscolare e Adiposo

La captazione del glucosio a livello muscolare è il principale meccanismo della regolazione da parte dell’insulina della glicemia postprandiale. I corticosteroidi non solo inibiscono la cascata fosforilativa successiva al legame insulina- recettore, ma hanno anche un meccanismo indiretto di induzione di insulino- resistenza a livello muscolare attraverso l’azione litica lipidica e proteica, che causa un aumento dei livelli circolanti di acidi grassi e di aminoacidi, che può essere anch’essa responsabile di una riduzione dell’azione insulinica sulla captazione del glucosio.

A livello adiposo i corticosteroidi antagonizzano l’azione insulinica di stimolazione della captazione di glucosio e di inibizione della lipolisi con conseguenti iperglicemia ed aumento degli acidi grassi liberi circolanti: questi fenomeni, seppure in misura ridotta, contribuiscono alla iperglicemia.

Effetti sull'Insula Pancreatica

A livello dell’insula pancreatica la somministrazione di glucocorticoidi acutamente riduce la fase precoce di risposta insulinica allo stimolo con glucosio e la secrezione di insulina indotta da arginina, mentre il trattamento prolungato, soprattutto in soggetti geneticamente predisposti, riduce la capacità della beta-cellula di rispondere con un adeguato aumento di produzione alla insulino-resistenza tessutale indotta dagli steroidi stessi. Inoltre il trattamento prolungato con corticosteroidi induce un aumento dose-dipendente della secrezione di glucagone a digiuno e postprandiale con conseguente aumento della gluconeogenesi e glicogenolisi epatica.

Monitoraggio Continuo della Glicemia

Uno studio di monitoraggio continuo della glicemia (CGMS) in pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) ha raffrontato tre gruppi di pazienti: soggetti con BPCO non diabetici ricoverati per motivi diversi non trattati con steroidi (gruppo 1), soggetti con BPCO non diabetici ricoverati per riacutizzazione bronchitica e trattati con prednisolone (gruppo 2), soggetti con BPCO diabetici ricoverati per riacutizzazione e trattati con prednisolone (gruppo 3).

Nei soggetti del gruppo 2 il CGMS ha evidenziato in circa il 50% almeno una glicemia di 200 mg/dl, ma il rialzo glicemico complessivo rispetto al gruppo 1 era lieve, soprattutto pomeridiano e nessuno dei soggetti studiati ha manifestato glicemie medie superiori a 180 mg/dl. Invece nel gruppo 3 la glicemia durante CGMS si alzava lievemente dopo la prima colazione e significativamente nel pomeriggio e soprattutto dopo la cena.

Non esistono al momento prove da studi randomizzati e controllati che indichino quali farmaci ipoglicemizzanti e regimi terapeutici siano più efficaci nell’ottenere il compenso glicemico e nel ridurre le complicanze nei pazienti con iperglicemia indotta da corticosteroidi o nel post trapianto di organi solidi.

Conclusioni

Il diabete steroideo è una patologia frequente, che si manifesta mediamente nel 20% (range 10- 60%) delle persone trattate per periodi prolungati con terapia corticosteroidea; il rischio di sviluppare diabete è circa il doppio rispetto ai non trattati. Da qui la necessità di un approccio terapeutico specifico e mirato.

Poiché non esistono sufficienti prove di efficacia di terapie specifiche in studi randomizzati controllati la terapia si basa sulla fisiopatologia, sui meccanismi d’azione dei farmaci, sull’esperienza.

Tabella 1: Criteri diagnostici per il diabete

Misurazione	Valore Soglia
Glicemia a digiuno	≥ 126 mg/dL
Glicemia postprandiale (2 ore dopo il pranzo)	≥ 200 mg/dL

Pazienti non diabetici con glicemia normale: dovrebbero misurare la glicemia prima e dopo l’inizio del cortisonico. Le misurazioni (stick domiciliare) dovrebbero essere effettuate con più frequenza nei primi 2-3 giorni, sia a digiuno che 2 ore dopo il pasto (colazione e pranzo in particolare).
Pazienti diabetici o con alterata tolleranza al glucosio (impaired glucose tolerance, IGT): è solitamente necessario aumentare il dosaggio degli antidiabetici e monitorare con maggior frequenza i livelli di glicemia.
Pazienti con NOSID: devono ricevere un trattamento antidiabetico, allo scopo di mantenere livelli di glucosio a digiuno compresi fra 70 e 130 mg/dl (3,9-7,2 mmol/l) e <180 mg/dl (10mmol/l) 2 ore dopo i pasti.
Controllo della glicemia: il momento ottimale per effettuare lo stick glicemico deve essere stabilito sulla base del profilo farmacocinetico del cortisonico somministrato.

Farmaci e Picchi Plasmatici:

Prednisone (Deltacortene), metilprednisolone (Medrol, Urbason) e desametasone (Decadron): il loro picco plasmatico si verifica dopo circa un’ora dall’assunzione e la loro emivita è di circa 2,5 ore.

Antidiabetici Orali:

Farmaci Insulinosensibilizzanti (metformina e pioglitazone): sono utili in una fase iniziale in quanto riducono la resistenza all’insulina. Inoltre la metformina riduce la gluconeogenesi e ha un basso costo. La metformina inoltre non causa edema e non aggrava l’osteoporosi come il pioglitazone. La metformina è tuttavia controindicata quando la velocità di filtrazione glomerulare è ridotta (<30 ml/min) e in presenza di gravi malattie epatiche. Il pioglitazone è invece controindicato in caso di insufficienza cardiaca e malattia epatica di qualunque grado.
Farmaci che aumentano la produzione pancreatica di insulina (sulfaniluree e glinidi): sono valide alternative terapeutiche che hanno il vantaggio di poter essere assunte prima dei pasti, riducendo la glicemia post-prandiale e risolvendo così il principale problema del diabete indotto da steroidi. Le sulfaniluree hanno però una finestra terapeutica ‘stretta’, determinando facilmente cali glicemici (non adatte quindi a pazienti anziani e con bassa velocità di filtrazione glomerulare).
Farmaci che agiscono sul sistema della incretine (inibitori della DPP-4 e analoghi del GLP-1): possono essere usati nei pazienti con NOSID con o senza metformina, ma hanno le stesse limitazioni della metformina e costi più elevati.
Insulina: ha molti vantaggi e sembra una scelta ragionevole, soprattutto quando la glicemia a digiuno o quella postprandiale sono molto elevate (> 300 mg/dl, 16,6 mmol/l). Di tutti i farmaci disponibili, l’insulina è l’unico che può essere utilizzato anche in caso di comorbidità multiple.