Le linee guida ESC/EAS 2019 per la gestione delle dislipidemie si basano sul motto “lower is better”. Nel 1982 il Premio Nobel Goldstein aveva ipotizzato che il livello plasmatico ottimale di colesterolo LDL plasmatico dovesse essere di circa 25 mg/dL. L’importanza della corretta gestione del colesterolo LDL è legata alla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari aterosclerotici.
Per la corretta gestione del paziente con ipercolesterolemia bisogna partire dal concetto che non tutti i pazienti sono uguali e che il trattamento va personalizzato. Il primo step consiste nell’individuare il rischio cardiovascolare totale del paziente attraverso un sistema di valutazione.
Tale sistema è calibrato in modo specifico per la maggior parte dei paesi europei, suddividendoli in alto o basso rischio cardiovascolare. In base al punteggio del sistema SCORE o di specifiche variabili quali precedenti eventi cardiovascolari aterosclerotici, diabete mellito di tipo 1 o 2, elevati livelli di fattori di rischio individuali o insufficienza renale cronica, le linee guida dividono le categorie di rischio in quattro livelli: basso, moderato, elevato e molto elevato (vedi tabella 1).
Obiettivi Terapeutici in Base al Rischio Cardiovascolare
In relazione alla specifica categoria di rischio del paziente viene definito l’obiettivo terapeutico di colesterolo LDL da raggiungere. Nei pazienti a rischio molto alto l’obiettivo è una riduzione del colesterolo LDL ≥ del 50% rispetto al basale e un valore < 1.4 mmol/L (<55 mg/dL), in quelli a rischio alto si prefigge una riduzione del colesterolo LDL ≥ del 50% rispetto al basale e un valore < 1.8 mmol/L (<70 mg/dL), in quelli a rischio moderato il valore di LDL deve essere < 2.6 mmol/L (<100 mg/dL) e, infine, in quelli a basso rischio il valore di LDL deve essere <3.0 mmol/L (<116 mg/dL).
Trattamento Farmacologico: Statine, Ezetimibe e Inibitori PCSK9
Dal punto di vista del trattamento farmacologico le statine rappresentano il farmaco di prima scelta. Il grado di riduzione del colesterolo LDL è dose-dipendente e varia in base al tipo di statina utilizzata. Esistono, infatti, statine ad alta, moderata e bassa intensità. Quelle ad alta intensità riducono, in media, il colesterolo LDL di almeno il 50%, quella a moderata intensità lo riducono del 30-50%.
Quando si inizia una terapia con una statina si procede alla somministrazione della dose più alta tollerata per raggiungere l’obiettivo di colesterolo LDL fissato. Se gli obiettivi non dovessero essere raggiunti, si raccomanda l’associazione con ezetimibe. L’ezetimibe, in monoterapia a 10 mg/die, riduce il colesterolo LDL del 15 - 22% con relativa alta variabilità individuale. Invece, aggiunto in terapia con statine, riduce i livelli di colesterolo LDL di un ulteriore 21 - 27%.
Per i pazienti in cui l’obiettivo del colesterolo LDL non potesse essere raggiunto con una dose massima tollerata di statine più ezetimibe, può essere presa in considerazione l’aggiunta di un inibitore della proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). Negli studi clinici, gli inibitori della PCSK9, da soli o in combinazione con statine e/o altre terapie ipolipemizzanti, hanno dimostrato di ridurre significativamente i livelli di colesterolo LDL in media del 60%, a seconda della dose. Inoltre, se l’obiettivo non viene raggiunto, può essere considerata l’associazione di statine e un sequestrante degli acidi biliari.
Con questi farmaci la riduzione del colesterolo LDL è del 18 - 25%, considerando una dose giornaliera massima di 24 g di colestiramina, 20 g di colestipolo o 4.5 g di colesevelam.
Approccio Terapeutico Personalizzato
Nel singolo paziente, conoscendo i valori basali di C-LDL ed il rischio cardiovascolare definito sulla base del contesto clinico globale (Tabella 2), è possibile individuare l’obiettivo terapeutico e, sulla base della risposta attesa da ciascun intervento terapeutico, implementare la più corretta strategia gestionale2.
In effetti, un’ampia metanalisi che ha incluso oltre 38 000 pazienti trattati con statine ha dimostrato che esiste un’ampia variabilità interindividuale in termini di risposta ad una dose fissa di statina3. Inoltre, l’intolleranza alle statine riportata nel mondo reale rappresenta un altro limite non trascurabile della strategia terapeutica ipolipemizzante basata sull’uso delle statine.
In effetti, sebbene il rischio di miopatia associato all’uso di statine sia stato dimostrato essere basso4, questo deve essere preso in considerazione nell’implementazione della terapia con statine5. In generale, nella scelta della strategia terapeutica con statine, sulla base dell’effettiva sostenibilità clinica nel medio-lungo termine andrebbero privilegiate le molecole con minori effetti collaterali e maggiore probabilità di aderenza6.
Strategie di Associazione per il Controllo del Colesterolo LDL
In considerazione del ruolo etiologico del C-LDL nell’aterosclerosi, dell’evidenza di una correlazione lineare tra riduzione del C-LDL e riduzione del rischio di eventi associati alla malattia aterosclerotica, e della difficoltà a raggiungere i target terapeutici con la sola terapia statinica, le strategie di associazione di più farmaci ipolipemizzanti rappresentano un’utile opzione terapeutica. Il diverso meccanismo d’azione di statine, ezetimibe e PCSK9-I rende questi approcci terapeutici complementari nel ridurre i livelli di C-LDL e rappresenta il razionale per un loro impiego in associazione.
Studi osservazionali hanno riportato che con l’uso delle statine in combinazione con ezetimibe o con PCSK9-I i target terapeutici si ottengono con maggiore probabilità (rispettivamente il 21% e 58% dei pazienti raggiunge i valori raccomandati dalle ultime linee guida)7. Nella gestione delle dislipidemie, la terapia di associazione ha dimostrato avere un significativo beneficio clinico, essendo in grado di ridurre i livelli di C-LDL ed il rischio di eventi cardiovascolari10-12.
Diverse evidenze hanno mostrato come, sia in termini di raggiungimento dei livelli target di C-LDL che di miglioramento di tutti i parametri lipidici considerati, sia più vantaggioso l’impiego della terapia di combinazione statina-ezetimibe, piuttosto che raddoppiare la dose iniziale di statina13-15.
Sulla base delle evidenze accumulate, le linee guida indicano la terapia di associazione come strategia terapeutica appropriata nei pazienti a rischio alto e molto alto che non raggiungono i target con la monoterapia. La combinazione della statina alla massima dose tollerata con l’ezetimibe viene indicata come prima opzione terapeutica e la combinazione con il PCSK9-I quale ulteriore opzione in caso di mancato raggiungimento del target2.
Nell’ultima decade, la fervente ricerca scientifica nel campo delle malattie cardiovascolari, ed in particolar modo nella gestione delle malattie aterosclerotiche, ha portato allo sviluppo di nuove opzioni terapeutiche che hanno come bersaglio il C-LDL. Tra le molecole emergenti è incluso l’acido bempedoico, un profarmaco che, attivato a livello epatico, blocca la sintesi del colesterolo in una tappa enzimatica a monte della tappa bersaglio delle statine.
L’efficacia dell’acido bempedoico nel ridurre i livelli plasmatici di C-LDL è stata ampiamente provata in studi preclinici e clinici16. Inoltre, le evidenze sinora disponibili hanno dimostrato un impatto significativo anche su altri biomarker di rischio di malattia aterosclerotica quale il colesterolo legato alle lipoproteine non ad alta densità o la proteina C-reattiva ad alta sensibilità16.
In considerazione degli ambiziosi target terapeutici indicati nelle linee guida una terapia di associazione che includa l’acido bempedoico rappresenta un’ulteriore opzione per il raggiungimento degli obiettivi raccomandati nei pazienti a rischio alto e molto alto. In conclusione, la combinazione di più farmaci ipolipemizzanti rappresenta un’opzione terapeutica sicura ed efficace nel ridurre i livelli di C-LDL.
Tabella 1. Malattia aterosclerotica cardiovascolare accertata, clinicamente nota o documentata in maniera inequivocabile all’imaging.
Quando si parla di malattia aterosclerotica cardiovascolare accertata si intende una precedente sindrome coronarica acuta (infarto miocardico o angina instabile), angina stabile, rivascolarizzazione coronarica (angioplastica coronarica, by-pass aortocoronarico e altre procedure di rivascolarizzazione arteriosa), ictus e TIA e arteriopatia periferica.
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