Scopri le Strategie Vincenti per Gestire il Colesterolo LDL dopo un Infarto!

Nel mondo dei trial e delle linee guida, la gestione della terapia ipolipemizzante dopo l’infarto è semplice: c’è un target di LDL da raggiungere e ci sono tanti farmaci disponibili. Le linee guida ESC sulle sindromi coronariche acute del 2023 forniscono anche indicazioni importanti sul fattore tempo: la statina ad alta potenza va iniziata il prima possibile (classe I-A) e si può considerare anche l’inizio di ezetimibe intraricovero (classe IIb-B).

Dopo il ricovero, se dopo 4-6 settimane non viene raggiunto il target, viene raccomandata l’introduzione di PCSK9i (classe I-A).1 Queste indicazioni su un ritmo rapido da tenere nella titolazione della terapia derivano da evidenze di letteratura molto chiare: prima si raggiunge il target, prima arriva il beneficio sui MACE.2 Tuttavia, nel mondo reale, mantenere certi ritmi non è così semplice, e il risultato finale è che dopo un anno dall’infarto la quota di pazienti a target è molto bassa.3

Pertanto, la fase ospedaliera (ricovero e visita di controllo a 1 mese) diventa cruciale per ottimizzare la terapia prima che il paziente passi alla gestione territoriale. Il punto debole di questo processo sono le difficoltà prescrittive di farmaci di secondo livello (es. PCSK9i) a livello territoriale, spesso addirittura non autorizzate. La fase ospedaliera è breve e consta di soli 2 punti temporali, tuttavia il tempo è sufficiente per impostare un primo schema terapeutico, valutare il suo effetto, ed eventualmente titolare la terapia.

Strategie Terapeutiche Ospedaliere

Le strategie possibili sono due:

FAST: il paziente riceve statina ed ezetimibe durante il ricovero e se dopo un mese non è a target riceve un farmaco di secondo livello. Per far sì che questa strategia funzioni sono necessarie però due condizioni fondamentali:
- la terapia prescritta in dimissione deve essere assunta regolarmente nelle settimane successive;
- il paziente deve portare alla visita di controllo esami ematici aggiornati con il profilo lipidico.
Solo rispettando queste condizioni si potrà procedere all’eventuale prescrizione di un farmaco di secondo livello alla visita di controllo; se viene persa questa finestra temporale, il paziente potrebbe rimanere con il colesterolo LDL non a target per mesi o anni.
FLASH: prescrizione di statina + ezetimibe + PCSK9i intraricovero nei pazienti con colesterolo LDL basale elevato (es. > 140 mg/dl): questa strategia si basa sull’ipotesi che la riduzione del 65% della colesterolemia LDL con statina ad alta potenza ed ezetimibe non sarà sufficiente per raggiungere il target.4 Considerando che “lowest the best”, l’unico aspetto potenzialmente negativo di questo approccio è quello dei costi correlati a un maggior utilizzo di PCSK9i. Infatti, alcuni pazienti con LDL elevato potrebbero essere super-responder alla statina e/o migliorare significativamente lo stile di vita, e quindi raggiungere il target anche senza PCSK9i.

Colesterolo LDL come Target Terapeutico

Con la progressiva crescita delle evidenze scientifiche che in maniera univoca mostrano un rapporto causale tra i livelli di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) e gli eventi cardiovascolari, quali l’infarto del miocardio e l’ictus cerebri, il C-LDL è diventato un obiettivo terapeutico cruciale nell’ambito della gestione delle malattie cardiovascolari. Coerentemente con il concetto “The lower the better”, cioè maggiore è la riduzione assoluta del C-LDL maggiore è il beneficio in termini di riduzione del rischio cardiovascolare1, le linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) dedicate alla gestione delle dislipidemie aggiornate nel 20192 hanno ulteriormente ridotto i target terapeutici del C-LDL nei pazienti a rischio cardiovascolare alto e molto alto (Tabelle 1 e 2).

Inoltre, le linee guida ESC 2019 indentificano nel gruppo di pazienti con precedente sindrome coronarica acuta una popolazione di pazienti con rischio cardiovascolare particolarmente elevato e, in caso di ulteriore evento cardiovascolare entro 2 anni, suggeriscono un target terapeutico ancora più ambizioso, cioè livelli di C-LDL <40 mg/dl.

Terapia Farmacologica

In aggiunta ad uno stile di vita corretto, la terapia farmacologica rappresenta una strategia fondamentale per l’ottenimento dei target terapeutici raccomandati e quindi la riduzione del rischio cardiovascolare. Nell’ambito dell’armamentario terapeutico attualmente disponibile per la riduzione del rischio cardiovascolare in presenza di ipercolesterolemia, le statine rappresentano l’opzione terapeutica di prima linea. Nei pazienti a rischio alto o molto alto per raggiungere il target indicato dalle linee guida è necessario l’impiego di statine ad alta intensità, cioè in grado di ridurre i valori di C-LDL di almeno il 50% (atorvastatina 40-80 mg, rosuvastatina 20-40 mg). In effetti, un’ampia metanalisi che ha incluso oltre 38 000 pazienti trattati con statine ha dimostrato che esiste un’ampia variabilità interindividuale in termini di risposta ad una dose fissa di statina3.

Inoltre, l’intolleranza alle statine riportata nel mondo reale rappresenta un altro limite non trascurabile della strategia terapeutica ipolipemizzante basata sull’uso delle statine. In effetti, sebbene il rischio di miopatia associato all’uso di statine sia stato dimostrato essere basso4, questo deve essere preso in considerazione nell’implementazione della terapia con statine5. In generale, nella scelta della strategia terapeutica con statine, sulla base dell’effettiva sostenibilità clinica nel medio-lungo termine andrebbero privilegiate le molecole con minori effetti collaterali e maggiore probabilità di aderenza6. Nel caso in cui la terapia con statine non sia tollerata o non permetta di raggiungere i valori di C-LDL raccomandati, è necessario l’impiego di altri farmaci ipolipemizzanti. Le ulteriori opzioni terapeutiche attualmente disponibili includono l’ezetimibe e gli inibitori della proproteina della convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9-I).

Nel singolo paziente, conoscendo i valori basali di C-LDL ed il rischio cardiovascolare definito sulla base del contesto clinico globale (Tabella 2), è possibile individuare l’obiettivo terapeutico e, sulla base della risposta attesa da ciascun intervento terapeutico, implementare la più corretta strategia gestionale2.

Divario tra Linee Guida e Pratica Clinica

Nonostante le forti raccomandazioni delle linee guida internazionali e l’armamentario farmacologico attualmente disponibile, diversi studi osservazionali hanno mostrato un significativo divario tra i valori di C-LDL raggiunti nella pratica clinica e gli obiettivi raccomandati. Nello studio DA VINCI7 è stato osservato che solo il 54% della popolazione in trattamento con farmaci ipolipemizzanti raggiungeva i valori target di C-LDL stabiliti dalle linee guida ESC 2016, che erano le linee guida in vigore al momento della conduzione dello studio. Inoltre, la percentuale di pazienti che raggiungevano i target era più alta tra i pazienti a più basso rischio cardiovascolare che tra quelli a più alto rischio (63%, 75%, 63% e 39%, rispettivamente nel rischio basso, moderato, alto e molto alto)7.

Se invece venivano considerati i target terapeutici raccomandati dalle più recenti linee guida, la percentuale di raggiungimento del target terapeutico tra i soggetti a rischio alto e molto alto si riduceva ulteriormente ed era pari al 25% e 11%, rispettivamente7. Risultati simili sono stati riportati in una recente analisi dello studio di registro italiano EYESHOT Post-MI8. In questo studio condotto su pazienti con storia di infarto del miocardio, l’impiego di statine ed ezetimibe è risultato essere inferiore nei pazienti con più alto rischio di eventi cardiovascolari8. Globalmente, solo il 50% dei pazienti aveva un valore di C-LDL nel range terapeutico indicato dalle linee guida ESC vigenti durante lo studio8. Questi dati rispecchiano la difficoltà di ottenere nel mondo reale gli obiettivi terapeutici raccomandati dalle linee guida.

Tra le argomentazioni che possono spiegare il divario tra mondo reale e raccomandazioni, al di là della scarsa conoscenza delle stesse linee guida, devono essere incluse la scarsa aderenza terapeutica, soprattutto in caso di statine ad alte dosi, e gli alti costi del trattamento con PCSK9-I9.

Terapie di Associazione per il Controllo del Colesterolo LDL

In considerazione del ruolo etiologico del C-LDL nell’aterosclerosi, dell’evidenza di una correlazione lineare tra riduzione del C-LDL e riduzione del rischio di eventi associati alla malattia aterosclerotica, e della difficoltà a raggiungere i target terapeutici con la sola terapia statinica, le strategie di associazione di più farmaci ipolipemizzanti rappresentano un’utile opzione terapeutica. Il diverso meccanismo d’azione di statine, ezetimibe e PCSK9-I rende questi approcci terapeutici complementari nel ridurre i livelli di C-LDL e rappresenta il razionale per un loro impiego in associazione. Studi osservazionali hanno riportato che con l’uso delle statine in combinazione con ezetimibe o con PCSK9-I i target terapeutici si ottengono con maggiore probabilità (rispettivamente il 21% e 58% dei pazienti raggiunge i valori raccomandati dalle ultime linee guida)7.

Nella gestione delle dislipidemie, la terapia di associazione ha dimostrato avere un significativo beneficio clinico, essendo in grado di ridurre i livelli di C-LDL ed il rischio di eventi cardiovascolari10-12. Diverse evidenze hanno mostrato come, sia in termini di raggiungimento dei livelli target di C-LDL che di miglioramento di tutti i parametri lipidici considerati, sia più vantaggioso l’impiego della terapia di combinazione statina-ezetimibe, piuttosto che raddoppiare la dose iniziale di statina13-15. Sulla base delle evidenze accumulate, le linee guida indicano la terapia di associazione come strategia terapeutica appropriata nei pazienti a rischio alto e molto alto che non raggiungono i target con la monoterapia. La combinazione della statina alla massima dose tollerata con l’ezetimibe viene indicata come prima opzione terapeutica e la combinazione con il PCSK9-I quale ulteriore opzione in caso di mancato raggiungimento del target2.

Nuove Opzioni Terapeutiche

Nell’ultima decade, la fervente ricerca scientifica nel campo delle malattie cardiovascolari, ed in particolar modo nella gestione delle malattie aterosclerotiche, ha portato allo sviluppo di nuove opzioni terapeutiche che hanno come bersaglio il C-LDL. Tra le molecole emergenti è incluso l’acido bempedoico, un profarmaco che, attivato a livello epatico, blocca la sintesi del colesterolo in una tappa enzimatica a monte della tappa bersaglio delle statine. L’efficacia dell’acido bempedoico nel ridurre i livelli plasmatici di C-LDL è stata ampiamente provata in studi preclinici e clinici16. Inoltre, le evidenze sinora disponibili hanno dimostrato un impatto significativo anche su altri biomarker di rischio di malattia aterosclerotica quale il colesterolo legato alle lipoproteine non ad alta densità o la proteina C-reattiva ad alta sensibilità16. In considerazione degli ambiziosi target terapeutici indicati nelle linee guida una terapia di associazione che includa l’acido bempedoico rappresenta un’ulteriore opzione per il raggiungimento degli obiettivi raccomandati nei pazienti a rischio alto e molto alto.

La Tabella 3 riporta le opzioni terapeutiche attualmente disponibili in Europa per la gestione dell’ipercolesterolemia nei pazienti a rischio cardiovascolare alto e molto alto con la relativa riduzione attesa dei livelli di C-LDL2,16-18. In conclusione, la combinazione di più farmaci ipolipemizzanti rappresenta un’opzione terapeutica sicura ed efficace nel ridurre i livelli di C-LDL.

Target di Colesterolo LDL

Abbassate il colesterolo LDL, fattore causale dell’infarto. E’ una regola aurea per tutti. E diventa un obiettivo fondamentale per chi ha già avuto un infarto o un ictus, con valori da raggiungere che dovrebbero arrivare prima possibile sotto i 55 milligrammi per decilitro di LDL. A dirlo sono le linee guida, che segnalano anche come si dovrebbe scendere sotto i 40 se non si tratta del primo evento. Stare sotto 55, in ogni modo, è il primo obiettivo da raggiungere.

Gli specialisti italiani spiegano come vincendo l’inerzia terapeutica grazie alla formazione e alla condivisione di buone pratiche (spesso anche a costi molto controllati) si possa farcela. A dirlo sono i risultati del progetto di ricerca clinica e formazione sul campo “BRING-UP Prevenzione”, che ha coinvolto 189 centri cardiologici di tutta Italia.

Controllo del Colesterolo LDL

Il livello di colesterolo è uno dei primi campanelli d’allarme da tenere sotto controllo dopo un infarto. Ma come? Centotrentacinquemila eventi coronarici acuti ogni anno, che in un terzo dei casi risultano fatali. Questa è la fotografia dell'infarto in Italia. A finire sul banco degli imputati ci sono fumo, sovrappeso, alti livelli di colesterolo e scarsa attività fisica.

Quando nei due terzi dei casi si sopravvive, cambiare abitudini è fondamentale per evitare di essere colpiti da un nuovo evento cardiovascolare. Se al primo si è scampati, il secondo spesso risulta fatale. Tra i vari parametri da monitorare costantemente c'è il colesterolo “Ldl”. Una delle principali cause dell'infarto è l'ostruzione delle arterie provocata dalla presenza di placche aterosclerotiche.

Come spiega Fulvio Colivicchi, direttore dell'unità operativa complessa di cardiologia dell'Ospedale San Filippo Neri di Roma, «alcuni importanti studi clinici condotti nei primi anni 2000 hanno dimostrato come, nei pazienti che hanno avuto un infarto, la riduzione del colesterolo Ldl aumenti la sopravvivenza e diminuisca il rischio di recidive. Le evidenze dimostrano che quanto più si riduce il valore del colesterolo Ldl tanto più migliora la prognosi».

Attualmente il valore raccomandato dalle linee guida internazionali è 70 milligrammi per decilitro. «Purtroppo - continua l'esperto - bisogna tener presente che un certo numero di pazienti, circa il dieci-venti per cento, è intollerante alle statine oppure le tollera, ma non a dosaggi così elevati. Per raggiungere l’obiettivo di portare al di sotto di 70 milligrammi per decilitro il colesterolo Ldl in questi pazienti si segue una diversa strategia prescrivendo un farmaco ipocolesterolemizzante - ezetimibe - che agisce inibendo l’assorbimento del colesterolo a livello intestinale».

Una strategia che si dimostra spesso vincente: in un ormai famoso studio (Improve it) che ha coinvolto oltre diciottomila persone, pubblicato lo scorso anno sul New England Journal of Medicine, è stato dimostrato che l'associazione di statina più ezetimibe riduce in modo significativo, rispetto alla sola statina, sia gli infarti che gli ictus ischemici.

Il Progetto BRING-UP Prevenzione

Il progetto è nato per ridurre l’inerzia terapeutica e soprattutto colmare il divario tra quelli che sono gli obiettivi delle linee guida e quello che invece avviene negli ospedali ogni giorno. Lo ricorda Furio Colivicchi, Past President ANMCO e Direttore della Cardiologia Clinica e Riabilitativa dell’Ospedale San Filippo Neri di Roma, segnalando come si tratti di un’iniziativa finalizzata a migliorare la qualità delle cure in tutta Italia, mettendo sotto controllo i fattori che favoriscono e determinano le recidive di ischemia cardiaca in pazienti con alto rischio.

Allo studio hanno partecipato 189 centri, che costituiscono un campione rappresentativo delle strutture cardiologiche italiane. In tre mesi sono stati inclusi nello studio 4790 pazienti con una storia di pregresso Infarto miocardico e/o di rivascolarizzazione coronarica. Ad un anno di monitoraggio, l’obiettivo principale dello studio, che era quello di aumentare il numero dei pazienti con livelli di colesterolo LDL ben controllati dalla terapia, secondo le raccomandazioni delle linee guida, è stato pienamente raggiunto.

“All’inizio dell’iniziativa, infatti, solo il 33% dei pazienti aveva un colesterolo LDL sotto controllo - fa sapere Colivicchi. La percentuale è salita al 58% dopo sei mesi e al 62% ad un anno. Come riferimento è stato utilizzato l’obiettivo indicato dalle linee guida internazionali (colesterolo LDL inferiore a 55 milligrammi per decilitro). Il confronto con altri studi nazionali e internazionali, condotti di recente, è particolarmente soddisfacente.

Le malattie cardiovascolari sono ancora oggi la principale causa di morte in Italia, con oltre 230.000 decessi ogni anno per infarto miocardico, ictus o scompenso cardiaco. Lo studio BRING-UP Prevenzione mostra come ridurre il colesterolo LDL a valori target anche in chi ha già avuto un evento sia possibile, e mette in luce come i risultati si possano ottenere con un impatto minimo sul fronte dei costi nella maggior parte dei pazienti.

“Molto interessante - sottolinea Aldo Maggioni, Direttore del Centro Studi ANMCO - è anche l’osservazione che questi risultati siano stati ottenuti con l’utilizzo di farmaci tradizionali, ormai generici e quindi a basso costo, come statine molto frequentemente in associazione ad ezetimibe. Il ruolo dei nuovi farmaci più potenti e costosi è risultato essere limitato a quella percentuale limitata di pazienti con valori di colesterolo particolarmente elevato”.