Scopri Come Inclisiran Rivoluziona la Terapia per il Colesterolo: Guida Completa e Vantaggi

Le patologie cardiovascolari (CVD) sono responsabili di più di 4 milioni di decessi all’anno in Europa, corrispondenti al 45% della mortalità complessiva.

Numerose evidenze supportano infatti il ruolo della riduzione dei livelli di colesterolo LDL (C-LDL) nel diminuire il rischio di ASCVD, in misura proporzionale all’abbassamento del C-LDL stesso.

A questo proposito, le linee guida 2019 della Società Europea di Cardiologia e della Società Europea dell’Aterosclerosi (ESC/EAS) per la gestione delle dislipidemie hanno stabilito degli obiettivi terapeutici più stringenti per la terapia ipolipemizzante: per i pazienti a elevato rischio CV si raccomanda una riduzione dei livelli di C-LDL ≥50%, oltre a un livello target <1,8 mmol/L (<70 mg/dL), mentre per i pazienti a rischio molto elevato si raccomanda una riduzione dei livelli di C-LDL ≥50% oltre a un livello target <1,4 mmol/L (<55 mg/dL).

Per raggiungere tali target, le linee guida ESC/EAS 2019 raccomandano di intensificare la terapia ipolipemizzante attraverso un maggiore impiego delle combinazioni.

Secondo quanto indicato dalle linee guida ESC/EAS 2019, il beneficio clinico atteso del trattamento ipolipemizzante può essere stimato in ogni singolo paziente e dipende, oltre che dai livelli basali di C-LDL e dal rischio basale stimato di ASCVD, anche dall’intensità della terapia.

Si passa da una riduzione media stimata dei livelli di C-LDL del 30% con una terapia con statine a intensità moderata a una riduzione del 50% con una terapia con statine ad elevata intensità, fino al 65% con l’aggiunta di ezetimibe.

L’aggiunta di un inibitore della PCSK9 alla terapia con statine ad alta intensità, da sola o associata a ezetimibe, può portare la riduzione dei livelli di C-LDL rispettivamente al 75% e all’85%.

A questo riguardo, lo studio SANTORINI (Treatment of high and very high riSk dyslipidemic pAtients for the prevention of cardiOvasculaR events in Europe-a multinational observational study), condotto in 14 centri in tutta Europa, tra il 2020 e il 2021 (quindi dopo la pubblicazione della versione 2019 delle linee guida europee), per documentare l’impiego delle terapie ipolipemizzanti nei pazienti a rischio CV elevato o molto elevato, ha rilevato l’impiego della monoterapia con statine nel 54,2% degli oltre 9000 pazienti inclusi nell’analisi, mentre l’uso della terapia di combinazione è stato registrato solo nel 24% dei casi, sebbene l’80% dei pazienti non avesse raggiunto gli obiettivi terapeutici raccomandati dalle linee guida ESC/EAS del 2019.

Terapie Ipocolesterolemizzanti

L’«arsenale» terapeutico per ridurre i livelli di colesterolo Ldl annovera diversi rimedi. La base per il trattamento è rappresentata dalle statine: somministrate da sole o in abbinamento con l’ezetimibe. Non sempre, però, la loro assunzione si rivela sufficiente, soprattutto nelle persone ad alto rischio (per familiarità o per precedenti eventi cardiovascolari).

1. Statine

Le statine inibiscono l’enzima limitante nella biosintesi del colesterolo, l’HMG-CoA reduttasi, determinando una riduzione del colesterolo intracellulare che a sua volta stimola l’upregulation dei recettori per le LDL sulla superficie degli epatociti, aumentandone la capacità di clearance delle LDL.

Le statine hanno dimostrato inoltre delle proprietà antinfiammatorie, che contribuiscono a ripristinare la funzione endoteliale e a stabilizzare la placca ateromasica.

Secondo i risultati della più ampia metanalisi disponibile sulla prevenzione secondaria degli eventi CV con le statine, una riduzione di 1 mmol/L dei livelli di C-LDL ottenuta con la terapia statinica si associa a una riduzione del 12% della mortalità per tutte le cause, del 23% della mortalità per infarto miocardico o per patologie coronariche, del 24% della rivascolarizzazione coronarica e del 17% dell’ictus non fatale.

La terapia a base di statine si è dimostrata in grado di ridurre gli eventi di ASCVD anche nell’ambito della prevenzione primaria, così come nei pazienti con ipertensione, diabete o aumento dell’infiammazione sistemica.

Le statine rappresentano una delle classi di farmaci più estesamente studiate e presentano un rapporto rischio/beneficio eccellente: nonostante il focus posto su alcuni eventi avversi, quali mialgia e rabdomiolisi, numerosi studi clinici randomizzati hanno rilevato una frequenza simile di questi sintomi nei pazienti trattati con statine o con placebo.

È comunque raccomandato dalle linee guida di valutare l’eventuale predisposizione del paziente allo sviluppo di tali eventi avversi (età avanzata, traumi, attività fisica intensa), prima di iniziare la terapia con statine.

2. Ezetimibe

Ezetimibe è un agente ipolipemizzante utilizzato principalmente per ridurre i livelli di C-LDL nei pazienti che non raggiungono i target raccomandati, nonostante la terapia con il massimo dosaggio tollerato di statine, o in quelli intolleranti a tali farmaci.

Ezetimibe interferisce con l’assorbimento intestinale del colesterolo tramite l’inibizione della proteina Niemann-Pick C1-like, inibendo l’assorbimento delle micelle contenenti i lipidi assunti con la dieta.

Ciò provoca una riduzione delle riserve di colesterolo epatiche, con un conseguente aumento dell’espressione dei recettori per le LDL a livello degli epatociti e una riduzione di C-LDL nella circolazione.

È importante notare che ezetimibe agisce al meglio in aggiunta alla terapia con statine: poiché infatti l’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi da parte delle statine determina un aumento compensatorio intestinale di colesterolo, l’inibizione operata a questo livello da ezetimibe contribuisce a garantire la riduzione dei livelli circolanti di C-LDL.

L’efficacia clinica del trattamento con ezetimibe è stata valutata nell’ambito di numerosi studi clinici: tra questi, in particolare, il trial IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International), condotto su oltre 18.000 pazienti con un pregresso infarto miocardio (IM), ha dimostrato che l’aggiunta di ezetimibe a simvastatina determina una riduzione aggiuntiva del 24% dei livelli di C-LDL, oltre a indurre un calo assoluto del 2% degli eventi CV.

Nei pazienti con diabete o con pregresso by-pass coronarico la riduzione del rischio è risultata pari rispettivamente al 14 e al 20%, mentre nei pazienti con pregresso ictus è stata osservata una diminuzione del rischio di un nuovo ictus del 40%.

Sulla base dei dati disponibili, le linee guida americane (AHA/ACC) raccomandano l’aggiunta di ezetimibe nei pazienti con CVD a rischio molto elevato e con livelli di C-LDL ≥70 mg/dL, nonostante il trattamento con la massima dose tollerata di statine, e in quelli candidabili al trattamento con un inibitore della PCSK9.

3. Anticorpi Monoclonali Anti-PCSK9

L’introduzione degli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 ha migliorato in misura sostanziale la capacità terapeutica di ridurre i livelli di C-LDL e di raggiungere i valori target raccomandati.

Questi farmaci agiscono inibendo la PCSK9, una molecola normalmente deputata al trasporto dei recettori per le LDL ai lisosomi, dove vengono degradati.

Studi randomizzati hanno dimostrato la capacità degli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 di ridurre il rischio di eventi associati alla ASCVD.

In particolare, lo studio FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk), condotto su oltre 27.000 pazienti con ASCVD nota già in terapia con statine, randomizzati al trattamento con evolocumab o con placebo, ha rilevato una riduzione mediana dei livelli di C-LDL del 59% rispetto al basale, associata a una riduzione del 20% (statisticamente significativa) del rischio di morte CV, ictus e IM.

Risultati simili sono stati ottenuti dallo studio ODYSSEY OUTCOMES (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment with Alirocumab Trial), condotto su oltre 18.000 pazienti con una pregressa sindrome coronarica acuta (entro 12 mesi), già in terapia con statine ad alta intensità, randomizzati al trattamento con alirocumab o con placebo.

Lo studio ha rilevato una riduzione sostanziale dei livelli di C-LDL, pari al 62,7%, 61% e 54,7% rispettivamente a 4, 12 e 48 mesi, così come una riduzione dell’endpoint primario di morte CV, IM non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per angina instabile con alirocumab rispetto al placebo (9,5% vs 11,1%).

Sulla base di queste evidenze, gli anticorpi anti-PCSK9 rappresentano una valida opzione terapeutica per i pazienti intolleranti alle statine.

Nell’ambito dello studio GAUSS (Goal Achievement after Utilizing an anti-PCSK9 antibody in Statin Intolerant Subjects), evolocumab ha indotto una riduzione marcata (dal 41% al 63%) dei livelli di C-LDL in pazienti intolleranti alle statine, senza alcun aumento degli eventi avversi.

L’inibizione della PCSK9 si può ottenere, oltre che tramite gli anticorpi monoclonali, tramite l’impiego di inclisiran, un RNA sintetico interferente (siRNA) che induce l’idrolisi dell’mRNA per la PCSK9, inibendone l’espressione.

Studi di fase I hanno dimostrato la capacità del farmaco di indurre una riduzione del 70% dei livelli circolanti di PCSK9 e del 40% dei livelli di C-LDL rispetto al placebo.

Rispetto agli anticorpi monoclonali, che devono essere somministrati ogni 2-4 settimane, inclisiran si è dimostrato efficace con due somministrazioni annuali.

4. Acido Bempedoico

L’acido bempedoico è un nuovo agente ipolipemizzante che inibisce la sintesi del colesterolo a livello dell’ATP citrato-liasi (ACLY), enzima che agisce a monte rispetto all’HMG-CoA reduttasi.

L’acido bempedoico è un profarmaco che viene convertito nella sua forma attiva solo a livello del fegato, evitando in tal modo gli effetti collaterali di tipo muscolare spesso associati alla terapia con statine.

L’acido bempedoico inibisce l’azione dell’enzima ACLY, che svolge un ruolo chiave nella sintesi dei lipidi, convertendo il citrato in acetil-CoA.

Si tratta di un profarmaco, che dopo la somministrazione per via orale viene convertito nella sua forma attiva a livello epatico, dove l’inibizione dell’ACLY determina una riduzione della sintesi del colesterolo e la conseguente upregulation dei recettori per le LDL.

Ciò comporta un aumento dell’uptake delle LDL e una conseguente riduzione dei livelli circolanti di C-LDL.

L’acido bempedoico è dotato di un’elevata biodisponibilità, grazie alle dimensioni limitate e al suo rapido assorbimento intestinale.

Una caratteristica peculiare dell’acido bempedoico è la sua capacità di esercitare la sua azione inibitoria sulla sintesi del colesterolo solo a livello delle cellule che possono convertirlo nella sua forma attiva: l’enzima responsabile di questa conversione è l’acil-CoA sintetasi-1 a catena molto lunga (ACSVL1), che viene espresso quasi esclusivamente nel fegato, con una presenza minima a livello del rene e della muscolatura scheletrica.

L’assenza dell’enzima ACSVL1 a livello della muscolatura scheletrica rappresenta probabilmente il motivo dell’inferiore effetto miotossico osservato con l’acido bempedoico rispetto alle statine, che si associano a effetti collaterali di tipo muscolare in una percentuale di pazienti trattati che può raggiungere quasi il 30%.

Inclisiran: Una Nuova Frontiera nella Terapia Ipocolesterolemizzante

L'alternativa, in questi casi, è rappresentata dagli anticorpi monoclonali, assunti tramite iniezioni sottocutanee quindicinali o mensili. Fino a pochi mesi fa, potevano essere prescritti soltanto a chi era affetto da ipercolesterolemia familiare, ma ora l’indicazione è estesa a tutti i pazienti ad alto rischio. A questo armamentario contano di aggiungersi prossimamente farmaci come l’inclisiran.

Inclisiran è un siRna, il primo ipocolesterolemizzante giunto a una fase così avanzata della sperimentazione clinica. Interagendo con l'Rna messaggero (mRna), quello a corta catena (siRna) innesca il «silenziamento» del gene che codifica per l'enzima PCSK9.

Compito di quest'ultimo è ridurre il numero di recettori che legano le lipoproteine a bassa densità (Ldl) e favoriscono l'assorbimento della frazione più pericolosa del colesterolo all'interno delle cellule (rimuovendolo dal circolo sanguigno).

Al contrario, aumentando il numero di recettori di superficie, molecole come inclisiran favoriscono la rimozione del colesterolo «cattivo» dalle arterie e l'assorbimento a livello epatico.

L'AIFA ha dato il via libera alla rimborsabilità per inclisiran: farmaco a base di piccoli RNA (siRna). Si basa sul meccanismo di “RNA silencing” l’innovativo farmaco che ha l’obiettivo di ridurre i livelli di colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità, il cosiddetto “colesterolo cattivo”), principale causa dell’aterosclerosi: la patologia vascolare più diffusa al mondo, responsabile della maggioranza degli eventi coronarici e cerebrovascolari acuti.

Lo scorso 3 ottobre, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha dato il via libera alla rimborsabilità di inclisiran (noto anche con il nome commerciale Leqvio) per gli adulti affetti da ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o dislipidemia mista.

Inclisiran rientra nella classe delle terapie su RNA, in particolar modo dei farmaci che agiscono con il meccanismo di "RNA silencing". Il principio attivo si basa su una piccola molecola di RNA (Small-Interfering RNA, siRNA) che agisce modulando negativamente l’espressione dell’RNA messaggero (mRNA) responsabile della produzione di PCSK9: una proteina coinvolta nel metabolismo del colesterolo.

Inclisiran ha un’elevata affinità per il fegato e agisce direttamente a livello degli epatociti, dove dirige la scomposizione catalitica dell'mRNA di PCSK9 e incrementa l'espressione del recettore LDL-C sulla superficie cellulare.

Come riportato dall’Agenzia europea per i medicinali, che ne ha autorizzato l’immissione in commercio a dicembre del 2020, Inclisiran deve essere usato in associazione a una dieta a basso contenuto di grassi e in associazione a una statina - o in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi per l'LDL-C con la dose massima tollerata di una statina, in pazienti intolleranti o per i quali è controindicato l’uso delle statine.

Inclisiran è disponibile in forma di soluzione iniettabile in siringa preriempita. La somministrazione del farmaco deve essere fatta tramite iniezione sottocutanea nell'addome e sarà effettuata da un medico o comunque da un operatore sanitario. La dose raccomandata corrisponde a 284 mg di inclisiran da somministrare sotto pelle. Prima di iniziare il trattamento con inclisiran il paziente dovrà seguire una dieta per abbassare il colesterolo ed è probabile che venga prescritta anche l'assunzione di una statina. La dieta dovrà essere continuata anche durante la terapia con inclisiran, così come l'eventuale trattamento con la statina.

Non è noto se l'inclisiran venga o meno escreto nel latte materno e un potenziale rischio per i bambini non può quindi essere escluso. Nel caso fosse necessario iniziare il trattamento con inclisiran, il medico aiuterà la paziente decidere se interrompere l'allattamento al seno a favore dell'assunzione del farmaco o viceversa.

Modalità di Somministrazione e Dosaggio

Inclisiran viene somministrato con due iniezioni all'anno, per via sottocutanea. Dopo la prima iniezione, la dose successiva viene somministrata a distanza di 3 mesi e in seguito ogni 6 mesi. Il farmaco è prescrivibile dallo specialista e la sua somministrazione viene effettuata da un operatore sanitario.

Tali caratteristiche hanno spinto alcuni medici a definire l'inclisiran come una sorta di "vaccino anti-infarto". A questo proposito, si segnala che nelle prime settimane di marzo 2022, tramite comunicato stampa, il Centro Cardiologico Monzino ha comunicato di aver arruolato i primi tre pazienti che prenderanno parte ad uno studio multicentrico internazionale denominato Victorion-2.

Inclisiran, così come qualsiasi altro principio attivo, può causare diversi effetti indesiderati, anche se non tutti i pazienti li manifestano o li manifestano nello stesso modo. Inclisiran verrà somministrato da un medico o da personale sanitario; il sovradosaggio è un'evenienza altamente improbabile ma che non si può escludere del tutto.

Meccanismo d'Azione Dettagliato

Entrando più nello specifico, inclisiran è un acido ribonucleico ipocolesterolemizzante, a doppio filamento, interferente breve (o siRNA dal'inglese small-interfering RNA) coniugato a un filamento senso con N-acetilgalattosammina triantennaria (GalNAc) allo scopo di favorirne la captazione da parte delle cellule epatiche.

Una volta giunto negli epatociti, l'inclisiran è in grado di diminuire - mediante una marcata riduzione dei livelli di mRNA (RNA messaggero) necessari a produrla - la sintesi della PCSK9 di cui sopra.

Efficacia Clinica di Inclisiran

I risultati degli studi clinici del programma di ricerca ORION (ORION-9, ORION-10,ORION-11), che ha coinvolto oltre 3.600 pazienti trattati con la massima dose tollerata di statine, hanno dimostrato la sicurezza, l’efficacia e la tollerabilità di inclisiran. Negli adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), con equivalenti di rischio ASCVD e con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), inclisiran ha dimostrato una riduzione efficace e sostenuta del colesterolo LDL fino al 52% in più rispetto al placebo con due somministrazioni all’anno. Inoltre, la riduzione del colesterolo LDL ottenuta con inclisiran è stata mantenuta per 17 mesi, con un profilo di sicurezza e tollerabilità simile al placebo.

Prospettive Future

A margine della conferenza stampa, organizzata a Roma per annunciare il via libera dato da AIFA al nuovo farmaco, l’amministratore delegato di Novartis Italia ha annunciato che l’azienda biotech ha intenzione di adottare questo approccio anche nel trattamento di altre patologie. Inclisiran rappresenta una nuova frontiera per il trattamento dell’ipercolesterolemia e potrebbe aprire la strada a nuovi approcci terapeutici, tra cui le terapie avanzate.