Scopri Come Gestire e Prevenire l'Ipercolesterolemia Familiare con Strategie Efficaci!

Spesso, quando si parla di ipercolesterolemia familiare (FH), si tende a privilegiare l'aspetto del trattamento farmacologico e a trascurarne un altro che è invece altrettanto importante: quello della dieta. L’ipercolesterolemia familiare (FH) è una malattia ereditaria in cui un’alterazione genetica provoca livelli estremamente elevati di colesterolo nel sangue.

Nella maggior parte dei casi, la patologia è dovuta a mutazioni a carico del gene che codifica per il recettore delle LDL, il quale, non funzionando correttamente, non riesce a 'catturare' le particelle di colesterolo LDL e a permetterne la rimozione dal sangue. In particolare, ad aumentare è il colesterolo LDL (Low Density Lipoproteins, lipoproteine a bassa densità), il cosiddetto “colesterolo cattivo”.

Le persone affette da FH devono seguire una dieta a basso contenuto lipidico, associata a una terapia ipolipemizzante basata sull’uso di vari farmaci, fra cui statine, ezetimibe, sequestranti degli acidi biliari e niacina.

Cos'è e come si manifesta l'ipercolesterolemia familiare?

L’ipercolesterolemia familiare è una malattia che può presentarsi in due forme: una meno grave (eterozigote, 1 caso ogni 500 individui circa) e una più grave (omozigote, 1 caso ogni 1.000.000 di individui). Geneticamente si può ereditare da uno o da entrambi i genitori.

La patologia è causata da mutazioni nei geni che codificano per proteine chiave quali il recettore delle LDL e coinvolte nel suo ciclo metabolico, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche del colesterolo LDL. Gli effetti potenzialmente fatali delle forme eterozigote e omozigote sono legati al conseguente aumento del colesterolo LDL plasmatico, la ritenzione di colesterolo da parte della parete arteriosa e la formazione di cellule schiumose all’interno delle arterie, condizione che tipicamente progredisce ad aterosclerosi occlusiva con angina pectoris o rottura della placca con conseguente infarto del miocardio o ictus.

Recentemente è stato proposto che l’eccesso di colesterolo-LDL porti anche a una disregolazione della risposta immunoinfiammatoria a livello della placca aterosclerotica vasale, con coinvolgimento anche della risposta immunitaria adattativa.

La forma eterozigote è spesso asintomatica e viene diagnosticata solo in base ai livelli di colesterolo nel sangue; può tuttavia comportare un aumento del rischio di malattie cardiovascolari in età adulta. La forma omozigote, invece, è caratterizzata dall’insorgenza di malattie cardiovascolari anche in giovane età e dalla presenza di accumuli caratteristici di grasso come xantomi (noduli di colore giallastro sulle nocche delle mani e sul tendine di Achille), xantelasmi (placche giallastre sulle palpebre) e arco corneale (depositi di grasso intorno all’iride).

Come si trasmette l'ipercolesterolemia familiare?

Nella maggioranza dei casi, l'ipercolesterolemia familiare è causata da mutazioni a carico di alcuni geni codificanti per proteine coinvolte nel metabolismo delle LDL, quali quelle associate a perdita di funzione del gene LDLR, perdita di funzione del gene APOB (alterato dominio di legame dell’apolipoproteina B con il recettore LDL) o a guadagno di funzione nel gene PCSK9.

La forma omozigote deriva da mutazioni in omozigosi o più spesso da mutazioni in eterozigosi composta nei geni LDLR o ARH. Alcuni rari soggetti sono “doppi eterozigoti”, cioè hanno mutazioni in eterozigosi in due dei quattro geni di cui sopra, determinando di solito un fenotipo che è intermedio tra quello degli eterozigoti e degli omozigoti.

Sono stati descritti anche rari casi a trasmissione recessiva, in cui la presenza di una sola copia mutata non provoca alcuna conseguenza (neppure sui livelli di colesterolo), mentre la presenza di entrambe le copie mutate provoca una condizione caratterizzata da elevati livelli di colesterolo, presenza di xantomi e aterosclerosi. In questi casi, i geni coinvolti sono ARH e ABCG5/ABCG8.

Come avviene la diagnosi dell'ipercolesterolemia familiare?

La diagnosi si basa sulle manifestazioni cliniche, sulla storia familiare e su esami di laboratorio. La diagnosi di ipercolesterolemia familiare può essere fatta sulla base dell’anamnesi personale e familiare del paziente e sull'identificazione di alcuni segni clinici che, se presenti, sono indicativi della malattia: i più comuni sono dei rigonfiamenti sui tendini del tallone e delle mani (xantomi) o sulle palpebre (xantelasmi).

La conferma diagnostica si ottiene mediante test genetico volto ad individuare le mutazioni coinvolte nella patogenesi della malattia.

Quali sono le possibilità di cura attualmente disponibili per l'ipercolesterolemia familiare?

La terapia si basa sull’associazione di una dieta povera di colesterolo e di acidi grassi con il trattamento farmacologico a base di statine o resine a scambio ionico, oppure la rimozione delle LDL in eccesso dal sangue mediante aferesi (circolazione extracorporea, come avviene nella dialisi). Per la forma più grave, quella omozigote, negli ultimi anni sono state approvate nuove terapie basate sul silenziamento genico di ApoB (mipomersen) o sul blocco dell’enzima MTP (lomitapide); in Europa è disponibile lomitapide ed è stato approvato anche evolocuman, un anticorpo monoclonale diretto contro PCSK9.

Sono inoltre in fase di sviluppo clinico terapie di silenziamento genico contro PCSK9 (inclisiran) e basate sull’inibizione di ANGPTL3 (evinacumab). Nel caso della forma eterozigote, il trattamento mira a controllare i livelli di LDL-colesterolo in modo da mantenerli sotto determinate soglie.

A seconda di quanto è necessario ridurre questi livelli, si parte dal trattamento con statine a dosaggio e potenza crescente, per passare eventualmente alla terapia combinata con statine ed ezetimibe, per arrivare quando necessario all’aggiunta di anticorpi monoclonali anti-PCSK9 oltre alla massima terapia con statine o di combinazione tollerata.

L'Importanza della Dieta nella Gestione dell'Ipercolesterolemia Familiare

“La dietoterapia deve essere implementata sin dall’infanzia e si associa alle farmacoterapie oggi disponibili (statine, ezetimibe, inibitori di PCSK9, lomitapide, evinacumab) e alla plasmaferesi, potenziandone l’efficacia clinica. Tuttavia, oggi, molti pazienti HoFH hanno stili di vita non salutari e presentano altri fattori di rischio cardiovascolare invece evitabili, con la necessità di ulteriori trattamenti.

“Le linee guida sottolineano l’efficacia e la rilevanza clinica, per ridurre la colesterolemia, di diminuire i grassi saturi alimentari e aumentare la fibra e gli alimenti quotidiani di origine vegetale. La dieta occidentale oggi prevalente, invece, è caratterizzata da un eccesso di grassi saturi, derivati animali grassi e zuccheri semplici, dannosi per la salute.

Il modello alimentare di tipo mediterraneo è efficace per la prevenzione primaria e secondaria di malattie cardiovascolari e tumori e si basa su semplici indicazioni, da fornire ai pazienti ipercolesterolemici nell’ambito di uno stile di vita salutare: limitare l’apporto di zuccheri semplici, raffinati e bevande zuccherate, preferendo cereali integrali, vegetali, legumi, frutta, noci, semi oleosi; ridurre cibi ricchi di colesterolo, grassi saturi, derivati animali grassi, acidi grassi trans idrogenati e piatti ad alta densità energetica, preferendo olio di oliva e di semi, pesce, carni magre, latte e latticini magri; limitare carne rossa, trasformata, sale e alcool.

Diete basate sull’assunzione di cereali integrali, vegetali, frutta, fibra e oli vegetali hanno dimostrato un elevato potenziale antinfiammatorio e la riduzione dell’incidenza di malattie cardiovascolari nei decenni successivi, rispetto a diete ricche di zuccheri semplici e carni grasse o trasformate.

“La dieta ipolipidica (con una quota di lipidi inferiore al 20% delle calorie totali giornaliere) è particolarmente necessaria per i pazienti HoFH in terapia con lomitapide, un efficace farmaco che riduce l’assorbimento intestinale dei grassi e l’esportazione dei lipidi dal fegato, causando però nausea, disturbi intestinali ed epatosteatosi (accumulo di grassi nel fegato). La dieta ipolipidica riduce largamente tali effetti, permettendo l’assunzione di lomitapide alle dosi adeguate e migliorando l’aderenza dei pazienti alla terapia e il risultato clinico.

Occorre fare attenzione alla composizione degli alimenti acquistati, leggere le etichette nutrizionali, ridurre i grassi di condimento e suddividere i grassi nei vari pasti durante la giornata. È inoltre necessario limitare o evitare gli alcolici, che causano accumulo di lipidi nel fegato. La letteratura scientifica ha quindi ampiamente dimostrato quanto sia rilevante, in questa patologia, il supporto nutrizionale in affiancamento alla terapia farmacologica.

“La dieta a basso apporto lipidico deve essere integrata con vitamine liposolubili e acidi grassi, essenziali per garantire il corretto e necessario apporto di tutti i nutrienti. Pertanto è necessario un approccio educazionale che permetta al paziente di acquisire autonomia e adattabilità nei diversi contesti lavorativi e sociali della propria vita.

L’obiettivo di flessibilità si raggiunge educando il paziente a riconoscere, distinguere e qualificare i lipidi contenuti negli alimenti abitualmente consumati. Il riconoscimento risulta immediato per quanto concerne i grassi visibili (ad esempio il grasso del prosciutto oppure l'olio), mentre è più complesso per quelli invisibili, quali gli ingredienti nelle varie preparazioni.

La quantificazione dei lipidi è l’ulteriore competenza da acquisire, che spesso si scontra con preconcetti o 'falsi miti' radicati nelle persone.

“Il metodo da applicare per raggiungere questi obiettivi è quello di abituare il paziente a quantificare gli alimenti assunti e di conseguenza i lipidi, anche mediante l’uso di supporti visivi come l’atlante fotografico o le misure casalinghe. Il diario alimentare, cartaceo o digitale, è il primo strumento di cui servirsi, poiché permette la sperimentazione diretta con gli alimenti di uso quotidiano e di maggior interesse per il paziente.

La porzionatura degli alimenti e la loro stima visiva sono il presupposto per applicare il 'counting dei lipidi', obiettivo del percorso di educazione alimentare per i pazienti HoFH. Il conteggio dei lipidi è un approccio dietetico che consente al paziente di alternare e modificare con sicurezza e precisione gli alimenti consumati rispettando le indicazioni della terapia dietetica, la quota lipidica massima giornaliera e le proprie abitudini alimentari, in totale autonomia.

Tutto il percorso nutrizionale educazionale descritto consente al paziente di modificare alimenti di uso comune scegliendo quelli meno grassi e meno elaborati in modo libero e flessibile, aumentando a lungo termine la compliance e l’aderenza richieste per la cura di una condizione cronica”.

Target Terapeutici e Terapie di Combinazione

Le linee guida ESC/EAS 2019 per la gestione delle dislipidemie si basano sul motto “lower is better”. L’importanza della corretta gestione del colesterolo LDL è legata alla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari aterosclerotici.

Per la corretta gestione del paziente con ipercolesterolemia bisogna partire dal concetto che non tutti i pazienti sono uguali e che il trattamento va personalizzato. Il primo step consiste nell’individuare il rischio cardiovascolare totale del paziente attraverso un sistema di valutazione.

In base al punteggio del sistema SCORE o di specifiche variabili quali precedenti eventi cardiovascolari aterosclerotici, diabete mellito di tipo 1 o 2, elevati livelli di fattori di rischio individuali o insufficienza renale cronica, le linee guida dividono le categorie di rischio in quattro livelli: basso, moderato, elevato e molto elevato (vedi tabella 1).

In relazione alla specifica categoria di rischio del paziente viene definito l’obiettivo terapeutico di colesterolo LDL da raggiungere. Nei pazienti a rischio molto alto l’obiettivo è una riduzione del colesterolo LDL ≥ del 50% rispetto al basale e un valore < 1.4 mmol/L (<55 mg/dL), in quelli a rischio alto si prefigge una riduzione del colesterolo LDL ≥ del 50% rispetto al basale e un valore < 1.8 mmol/L (<70 mg/dL), in quelli a rischio moderato il valore di LDL deve essere < 2.6 mmol/L (<100 mg/dL) e, infine, in quelli a basso rischio il valore di LDL deve essere <3.0 mmol/L (<116 mg/dL).

Dal punto di vista del trattamento farmacologico le statine rappresentano il farmaco di prima scelta. Il grado di riduzione del colesterolo LDL è dose-dipendente e varia in base al tipo di statina utilizzata. Esistono, infatti, statine ad alta, moderata e bassa intensità. Quelle ad alta intensità riducono, in media, il colesterolo LDL di almeno il 50%, quella a moderata intensità lo riducono del 30-50%.

Quando si inizia una terapia con una statina si procede alla somministrazione della dose più alta tollerata per raggiungere l’obiettivo di colesterolo LDL fissato. Se gli obiettivi non dovessero essere raggiunti, si raccomanda l’associazione con ezetimibe.

L’ezetimibe, in monoterapia a 10 mg/die, riduce il colesterolo LDL del 15 - 22% con relativa alta variabilità individuale. Invece, aggiunto in terapia con statine, riduce i livelli di colesterolo LDL di un ulteriore 21 - 27%. Per i pazienti in cui l’obiettivo del colesterolo LDL non potesse essere raggiunto con una dose massima tollerata di statine più ezetimibe, può essere presa in considerazione l’aggiunta di un inibitore della proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9).

Negli studi clinici, gli inibitori della PCSK9, da soli o in combinazione con statine e/o altre terapie ipolipemizzanti, hanno dimostrato di ridurre significativamente i livelli di colesterolo LDL in media del 60%, a seconda della dose. Inoltre, se l’obiettivo non viene raggiunto, può essere considerata l’associazione di statine e un sequestrante degli acidi biliari. Con questi farmaci la riduzione del colesterolo LDL è del 18 - 25%, considerando una dose giornaliera massima di 24 g di colestiramina, 20 g di colestipolo o 4.5 g di colesevelam.

In conclusione, le ultime linee guida aprono una visione più stringente sulla riduzione del colesterolo LDL nei pazienti ipercolesterolemici, al fine di ridurre al massimo il rischio di eventi cardiovascolari. Sicuramente ci sono ancora diversi gaps da dover colmare. Ad esempio, ulteriori studi devono essere condotti per sostenere il trattamento della statina in popolazioni specifiche come le persone anziane o i destinatari di trapianto di rene. Lo stesso discorso riguarda anche il trattamento con gli inibitori della PCSK9 e il loro utilizzo in specifiche popolazioni come i pazienti con HIV o insufficienza renale cronica severa o in dialisi.

Tabella 1: Categorie di rischio cardiovascolare

Malattia aterosclerotica cardiovascolare accertata, clinicamente nota o documentata in maniera inequivocabile all’imaging. Quando si parla di malattia aterosclerotica cardiovascolare accertata si intende una precedente sindrome coronarica acuta (infarto miocardico o angina instabile), angina stabile, rivascolarizzazione coronarica (angioplastica coronarica, by-pass aortocoronarico e altre procedure di rivascolarizzazione arteriosa), ictus e TIA e arteriopatia periferica.

In conclusione, una gestione efficace dell'ipercolesterolemia familiare richiede un approccio integrato che combini modifiche dello stile di vita, con particolare attenzione alla dieta, e terapie farmacologiche mirate. La prevenzione e il controllo dei livelli di colesterolo LDL sono fondamentali per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e migliorare la qualità di vita dei pazienti affetti da questa condizione ereditaria.