Colangiocarcinoma: Scopri i Marcatori Tumorali e gli Esami del Sangue Essenziali

Il colangiocarcinoma (CCA) è un tumore maligno che origina dalle cellule delle vie biliari, ovvero i canalicoli che trasportano la bile prodotta dal fegato all'intestino. Anche la colecisti fa parte delle vie biliari. Si tratta di una malattia relativamente rara, con un'incidenza annuale di 1-2 casi ogni 100.000 persone nel mondo occidentale. A causa della sua rarità, necessita di studio e trattamento in ambienti specializzati.

Cosa sono i tumori della cistifellea e delle vie biliari?

I tumori della cistifellea hanno origine dalle ghiandole della mucosa dell’organo omonimo, nello strato più interno della parete, di cui provocano un ispessimento. La cistifellea, o colecisti, è un organo posto appena al di sotto del fegato che normalmente ha una lunghezza di circa 8-9 cm e una larghezza massima di 2-3 cm. Il suo compito principale consiste nell’immagazzinare e concentrare la bile prodotta dal fegato e necessaria per la digestione e l’assorbimento dei grassi. Durante la digestione la cistifellea si contrae, provocando il passaggio della bile nell’intestino attraverso la parte finale del dotto biliare, un condotto che connette il fegato alla prima parte dell’intestino dopo lo stomaco, il duodeno, e che in totale misura circa 6 cm. La cistifellea è connessa a questo condotto principale tramite un altro piccolo canale chiamato dotto cistico. Progredendo, la massa tumorale si sviluppa nella cavità interna dell'organo, ma può anche espandersi verso l’esterno infiltrando e superando la parete fino a invadere gli organi circostanti (fegato, duodeno, coledoco).

Un tumore delle vie biliari può svilupparsi nelle vie biliari, a partire da qualsiasi tratto interno o esterno al fegato. Il sistema delle vie biliari è infatti un insieme di dotti di diverse dimensioni che raccolgono la bile prodotta dalle cellule del fegato e confluiscono in rami sempre maggiori, fino a dare origine a un dotto destro e a uno sinistro che si congiungono in un condotto comune che emerge dal fegato, chiamato dotto epatico. L’insieme dei tumori delle vie biliari compone la famiglia dei colangiocarcinomi.

In caso di tumore che si sviluppa in un tratto delle vie biliari interno al fegato si parla di colangiocarcinoma intraepatico, mentre in caso di sviluppo esterno, cioè dal dotto che convoglia la bile fino all’intestino (coledoco), si parla di colangiocarcinoma extraepatico. Se infine la malattia si sviluppa dalle cellule del tratto in cui confluiscono le diramazioni biliari principali di primo ordine, sino alle biforcazioni di secondo ordine, si parla di tumore della confluenza (colangiocarcinoma perilare o tumore di Klatzkin). Mentre i colangiocarcinomi intraepatici si manifestano come masse tumorali all’interno del fegato, i colangiocarcinomi ilari ed extraepatici tendono a occludere i dotti biliari di grosso calibro.

Classificazione del Colangiocarcinoma

Il colangiocarcinoma può essere classificato in base alla sua sede di insorgenza:

Colangiocarcinoma intraepatico (iCCA): Interessa i dotti biliari situati all’interno del fegato. Rappresenta circa il 10% di tutti i colangiocarcinomi.
Colangiocarcinoma perilare (pCCA) o tumore di Klatskin: Origina dalla confluenza dei dotti epatici sinistro e destro. Costituisce tra il 60% e il 70% dei casi.
Colangiocarcinoma distale (dCCA) o extraepatico: Interessa la porzione di dotto biliare comune esterna al fegato. Rappresenta tra il 20% e il 30% dei casi.

Diffusione

Nel rapporto “I numeri del cancro in Italia 2022”, l’Associazione italiana registri tumori (AIRTUM) in collaborazione con l’Associazione italiana di oncologia medica (AIOM), ha stimato per il 2020 un totale di 5.400 nuovi casi in Italia di tumori della colecisti e delle vie biliari. Questi tumori sono più frequenti nelle donne (3.000 nuovi casi stimati in Italia nel 2020) che negli uomini (2.400 nuovi casi) e l’incidenza aumenta con l’avanzare dell’età: è quasi nulla prima dei 40 anni e raggiunge i valori massimi oltre i 65 anni.

Sempre da questo rapporto emerge una differenza nell’incidenza di questi tumori (numero di nuovi casi per anno), che è maggiore negli uomini e nelle donne del Sud Italia rispetto a quelli del Nord o del Centro. I tumori di colecisti e vie biliari rappresentano l’1,2 per cento circa del totale dei tumori diagnosticati negli uomini e l'1,7 per cento di quelli nelle donne. La sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi resta bassa e si ferma al 17 per cento circa negli uomini e al 15 per cento nelle donne.

Fattori di Rischio

Lo sviluppo del tumore delle vie biliari è associato ad alcuni fattori di rischio noti, ma le cause precise della malattia sono sconosciute. Il principale fattore di rischio è la colangite sclerosante primitiva (PSC), una malattia infiammatoria dei dotti biliari.

Altri fattori di rischio includono:

Malformazioni congenite del fegato
Infezione da parassiti del fegato (Opisthorchis viverrini o Clonorchis sinensis)
Esposizione al torotrasto (biossido di torio)
Epatite virale di tipo B o C
Calcoli biliari
Anomalie nella giunzione bilio-pancreatica
Polipi o cisti congenite del coledoco (malattia di Caroli)
Età avanzata
Diabete
Obesità
Consumo di alcol e il fumo
Malattie ereditarie come la sindrome di Lynch e la papillomatosi biliare multipla

Fattori di Rischio Specifici per Sottotipo

iCCA (colangiocarcinoma intraepatico):
- Fumo (46% dei casi)
- Sovrappeso/obesità (35,4% sovrappeso, 23,1% obesità)
- Diabete (25,6% dei casi)
- Malattie epatiche croniche (cirrosi 12,6%, epatite virale 10,4%)
pCCA (colangiocarcinoma perilare) e dCCA (colangiocarcinoma distale):
- Fumo (77% dei casi combinati)
- Colangite sclerosante primitiva (8,8% per pCCA)
- Coledocolitiasi (10,3% per dCCA)

Le persone con una storia familiare di tumore della cistifellea o delle vie biliari hanno maggiori probabilità di sviluppare queste patologie. Non esistono strategie di prevenzione specifiche, ma limitare i fattori di rischio evitabili può contribuire a ridurre la probabilità di sviluppare questi tipi di tumori. La vaccinazione contro il virus dell'epatite B può ridurre il rischio di colangiocarcinoma.

Sintomi

I sintomi del colangiocarcinoma dipendono dalla localizzazione del tumore e spesso si manifestano solo in stadi avanzati.

Colangiocarcinoma intraepatico: Può essere asintomatico o presentare dolore addominale diffuso, perdita di appetito e perdita di peso. L'ittero tende a manifestarsi più tardivamente.
Colangiocarcinoma perilare e distale: Insorgenza rapida di sintomi di colestasi (riduzione o blocco del flusso biliare), ittero, colangiti, nausea, inappetenza e perdita di peso.
Cancro della colecisti: Può simulare la colica biliare o la colecistite cronica.

L’ittero è il segno clinico più frequente del colangiocarcinoma (colorazione gialla delle sclere oculari e della cute, feci chiare ed urine scure) e si verifica quando i dotti biliari sono bloccati dal tumore, il dolore addominale è presente nel 30%, prurito generalizzato è spesso presente (66 %), perdita di peso si verifica nelle fasi avanzate della neoplasia (30% -50%). Inoltre, altri sintomi possono includere febbre, affaticamento, malessere e astenia.

Diagnosi

La diagnosi si basa su esami del sangue, ecografia addome, TC e RM. In molti casi, per arrivare alla diagnosi è necessario eseguire biopsia in corso di ecoendoscopia EUS o ERCP.

Il primo passo è la valutazione dei sintomi e dei fattori di rischio. Oltre ai sintomi clinici, è importante verificare la presenza di altri casi di tumore nella famiglia del paziente e la presenza di patologie collaterali che possono aumentare il rischio.

Esami del Sangue

Nel caso in cui ci sia il sospetto di un tumore della cistifellea, si valuteranno nel sangue i livelli degli enzimi epatici (transaminasi), della bilirubina, delle gamma-GT e della fosfatasi alcalina. Elevati valori di questi enzimi indicano un problema a livello del fegato e potrebbero essere legati a patologie che interessano la cistifellea o le vie biliari.

Inoltre, verranno misurati i livelli di CEA e CA19-9, che possono risultare elevati in questi e in altri tumori addominali e vengono quindi usati come marcatori tumorali. Tuttavia, valori elevati non permettono di diagnosticare con certezza la neoplasia, poiché si presentano elevati anche in caso di infiammazione o in presenza di forme tumorali non a carico del distretto biliare.

Nei pazienti con tumore delle vie biliari gli esami del sangue rilevano l’aumento dei valori di “colestasi” (aumento della bilirubina totale e diretta, della gamma-GT e della fosfatasi alcalina). Anche le transaminasi possono essere aumentate. Gli indici che rilevano la capacità di coagulare del sangue (fra i principali: l’attività protrombinica e il PTT) possono essere ridotti, a causa del mancato assorbimento della vitamina K, che nell’intestino avviene grazie alla presenza della bile.

Alcuni marcatori tumorali possono essere di qualche aiuto. Il CEA ed il CA 19-9 sono i più utilizzati, con una sensibilità che supera l’80%. Quando il CA 19-9 supera i 100 U/mL, la sensibilità è dell’89% e la specificità dell’86%.

Esami Strumentali

Ecografia addominale: È il primo esame strumentale da effettuare; in questi pazienti rileva una iniziale dilatazione delle vie biliari all’interno del fegato, senza apparenti masse.
Tomografia computerizzata (TC): Serve anche per verificare l'eventuale coinvolgimento degli organi circostanti.
Risonanza magnetica (RM)
Colangiografia retrograda endoscopica (ERCP): Permette di raggiungere il dotto biliare per visualizzare le vie biliari e permette prelievi di tessuto e posizionamenti di tubicini (stent) per favorire il deflusso biliare ostacolato dal tumore.
Colangiografia percutanea transepatica: L’accesso alle vie biliari avviene pungendo il fegato con aghi appositi.
Ecoendoscopia, colangioscopia e colangioecografia: Permettono di effettuare un’ecografia interna o di visualizzare direttamente le strutture di interesse.
Tomografia a emissione di positroni (PET): Utile per verificare la presenza di metastasi a distanza e nei linfonodi, e per scegliere il trattamento più adatto.
Biopsia: Consiste in un prelievo di tessuto che verrà poi analizzato per la ricerca di cellule tumorali.

Evoluzione e Stadiazione

Lo stadio di un tumore indica essenzialmente quanto la malattia è estesa. Per i tumori della cistifellea e per quello delle vie biliari vengono individuati 4 stadi sulla base dei criteri TNM che tengono conto della grandezza del tumore (T), dell’eventuale coinvolgimento dei linfonodi (N) e della presenza di metastasi in altri organi (M). Determinare lo stadio del tumore è importante per decidere la terapia più indicata per i pazienti in quel momento (chirurgia, chemioterapia, radioterapia).

Come per molti altri tipi di tumore, anche per questo è solitamente valida l’affermazione che a uno stadio di tumore più basso al momento della diagnosi corrisponde una migliore prognosi, ovvero maggiori prospettive di sopravvivenza. Il tumore si può anche ripresentare a distanza di tempo da un trattamento risultato efficace. Si parla in questo caso di recidiva tumorale, che può presentarsi ancora nell’organo di origine oppure nella regione anatomica dell’intervento chirurgico se i pazienti sono stati operati, oppure in altri organi come malattia metastatica.

Terapie

La scelta della terapia più adatta dipende da diversi fattori, tra i quali lo stadio, il tipo di tumore e le condizioni generali dei pazienti. La chirurgia, ovvero la rimozione completa del tumore con margini negativi, è oggi l’unico potenziale trattamento per curare i pazienti con tumori operabili.

Chirurgia: Resezione completa del tumore con margini negativi. Il tipo di procedura chirurgica dipende dalla posizione anatomica del tumore all’interno del tratto biliare. Nei pazienti con tumore alla colecisti resecabile si procede spesso alla colecistectomia. In caso di colangiocarcinoma intraepatico viene in genere rimosso il tumore stesso con una porzione variabile di tessuto epatico sano.
Chemioterapia: Può essere utilizzata come trattamento post-chirurgico (chemioterapia adiuvante) o come trattamento alternativo alla chirurgia, quando quest'ultima non è applicabile a causa di un tumore in fase avanzata.
Radioterapia: Può essere utilizzata come trattamento post-chirurgico (radioterapia adiuvante) o come trattamento alternativo alla chirurgia, quando quest'ultima è impraticabile a causa di un tumore in fase avanzata.
Stenting biliare: Permette di eliminare un restringimento o un "blocco" in un dotto biliare, attraverso l'inserimento in quest'ultimo di un tubicino.

Bisogna sottolineare che solo una percentuale di pazienti che varia dal 12 al 40% dei casi riesce effettivamente ad essere operato.

Terapie per Pazienti Non Operabili

Il trattamento di prima linea per il colangiocarcinoma che non può essere operato è la chemioterapia sistemica. In genere questi sono i trattamenti proponibili:

Capecitabina
Gemcitabina + oxaliplatino
Chemioterapia intraarteriosa
Radioterapia

Sulla biopsia epatica che i pazienti non operabili eseguono di routine prima di iniziare la chemioterapia, dovrebbe sempre essere valutato lo stato della fusione del recettore 2 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR2) che permette di iniziare una terapia mirata con il farmaco Pemigatinib.

Diagnosi Precoce e Prevenzione

La diagnosi precoce è fondamentale per il CCA, dato che spesso viene individuato in fase avanzata. Gli strumenti principali per elaborare la diagnosi includono:

Ecografia addominale: Esame non invasivo e a costo limitato, consigliato ogni sei mesi per chi ha fattori di rischio.
Biomarcatori tumorali: Test del sangue da eseguire una volta all’anno per monitorare la presenza di marcatori associati al tumore.