Scopri Come la Diagnosi Precoce del Cancro ai Polmoni con Esami del Sangue e Tecniche Avanzate Può Salvarti la Vita!

La diagnosi precoce è la chiave per il successo dei trattamenti e per la cura di molti tumori, e quello polmonare non fa certo eccezione. Ancora oggi la maggioranza dei casi è diagnosticata quando compaiono i sintomi e la malattia è ormai in uno stadio avanzato. Se si considerano, tuttavia, i casi in stadio iniziale scoperti casualmente a seguito di accertamenti per altri motivi, la probabilità di guarigione dopo intervento chirurgico è molto elevata.

Secondo i dati riportati nel sito del Cancer Research UK, circa 6 persone su 10 affette da tumore al polmone sopravvivono alla malattia per 5 anni o più, se la diagnosi avviene allo stadio iniziale, ma il numero scende a meno di 1 persona su 10 quando il tumore viene diagnosticato allo stadio più avanzato.

Ostacoli alla Diagnosi Precoce

Una delle principali ragioni alla base della diagnosi spesso tardiva del tumore del polmone è il fatto che la malattia risulta spesso asintomatica nelle sue fasi iniziali e comincia a manifestare i sintomi quando è già in fase più avanzata. Inoltre, alcuni sintomi del tumore del polmone sono piuttosto generici e potrebbero essere causati da patologie che con il cancro non hanno niente a che vedere. In presenza di sintomi come tosse che non passa, perdita di appetito e di peso, fiato corto è comunque una buona idea rivolgersi al proprio medico, che valuterà se prescrivere esami di approfondimento.

Da notare che, a differenza di quanto avviene per i tumori della mammella, del colon-retto e della cervice uterina, non esiste ad oggi un programma di screening di popolazione con esami non invasivi come lo sono invece la mammografia, l’esame del sangue occulto nelle feci e il Pap-test o test per la ricerca del DNA del papilloma virus.

In realtà, la tomografia computerizzata a bassa dose (LDCT) ha mostrato una riduzione del 20% della mortalità, ma resta un esame difficile da applicare alla popolazione generale (al momento l’uso è limitato alla popolazione ad alto rischio), genera un numero importante di falsi positivi, richiede personale specializzato e ha un costo elevato, non sostenibile in progetti di screening nei Paesi in via di sviluppo a basso reddito.

Alla ricerca di segni precoci della malattia e con lo scopo di mettere a punto esami poco invasivi, molti studi si sono concentrati sulla ricerca di biomarcatori del tumore del polmone, ovvero di molecole o “segnali” presenti nei fluidi biologici come sangue, urina o espettorato. Nonostante qualche passo avanti sia stato fatto, nessuno dei biomarcatori finora identificati è in grado di influenzare in modo significativo e affidabile le decisioni cliniche o di essere portato dal laboratorio alla pratica clinica.

Nuovi Strumenti per Migliorare la Diagnosi

Dagli spray all’esame delle urine, passando per l’intelligenza artificiale, sono molti i ricercatori che concentrano i propri sforzi sulla ricerca di nuovi approcci per la diagnosi precoce del tumore polmonare.

Uno studio recentemente pubblicato sulla rivista Science Advances descrive per esempio un test che non prevede l’uso di aghi, né di complicate attrezzature per generare immagini. Semplificando all’estremo, gli autori della ricerca hanno messo a punto un pannello di nanosensori ai quali hanno aggiunto dei barcode, delle “etichette di riconoscimento”, che vengono staccate dal nanosensore in presenza di specifici enzimi del tumore e possono essere rilevate da un semplice esame delle urine. Lo studio è stato condotto solo in modelli animali e ci sono quindi dati che devono essere confermati e fattori che devono essere messi a punto prima di passare all’utilizzo negli esseri umani, ma senza dubbio i risultati preliminari sono promettenti.

Uno dei filoni di ricerca più attivi nel campo della diagnosi è quello relativo all’utilizzo dell’intelligenza artificiale (IA), come strumento per arrivare a conclusioni più accurate, magari in minor tempo e con minor utilizzo di risorse (finanziarie ed umane). Come emerge da uno studio pubblicato sulla rivista PloSOne, le potenzialità di questo tipo di approccio sono decisamente interessanti. I risultati della ricerca dimostrato infatti che un sistema di diagnosi assistita dall'IA e basato sulle immagini delle tomografie computerizzate è efficace e potrebbe essere promosso anche in clinica. In particolare, gli autori spiegano che la direzione futura dello sviluppo dell'IA si baserà probabilmente sull’integrazione di vari dati (immagini TC, caratteristiche della malattia, storia del paziente, ecc) per arrivare a una valutazione a tutto tondo della persona.

Il Programma R.I.S.P. in Italia

Oggi in Italia lo screening per il tumore del polmone non fa parte del programma di screening oncologico nazionale anche se gli esperti della Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) lo raccomandano nella versione 2021 delle linee guida, dove si legge: “In soggetti fumatori o ex-fumatori che hanno fumato almeno 15 sigarette al giorno per più di 25 anni, oppure almeno 10 sigarette al giorno per più di 30 anni, oppure che hanno smesso di fumare meno di 10 anni prima, uno screening annuale mediante TC torace dovrebbe essere preso in considerazione come opzione di prima scelta”.

Nel 2022, inoltre, ha preso il via R.I.S.P. (Rete Italiana Screening Polmonare), un programma di diagnosi precoce del tumore polmonare attraverso l’uso di TC a bassa dose promosso dall’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, che si rivolge a soggetti ad alto rischio (>55 e <75 anni, fumi o che hanno smesso da meno di 15 anni con un consumo medio di 20 sigarette al giorno per 30 anni) e coinvolge 18 Centri italiani. Sul sito dedicato (www.programmarisp.it/) è possibile trovare tutte le informazioni ed eventualmente iscriversi al programma.

Il Test dei MicroRNA: Una Svolta nella Diagnosi Precoce?

Uno studio dell’Istituto Europeo di Oncologia (IEO), pone una pietra miliare nel dibattito sulla diagnosi precoce del tumore del polmone per ridurre la mortalità di questo big killer, che è la prima causa di morte per cancro nel mondo, e che, solo in Italia, miete 35.000 vittime ogni anno, circa 100 ogni giorno.

La svolta oggi viene dalla conferma che il test dei miRNA (micro RNA), marker tumorali genetici rilevabili attraverso un semplice esame del sangue, è uno strumento di screening efficace e applicabile su larga scala a tutti i forti fumatori o ex fumatori. Lo studio è stato sostenuto da Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, Fondazione Monzino e Fondazione Umberto Veronesi.

Il team IEO, guidato dal Prof. Pier Paolo Di Fiore, Direttore della Medicina Molecolare, ha dimostrato infatti che la presenza di miRNA nel sangue identifica all’interno della popolazione dei forti fumatori di età superiore a 50 anni, il sottogruppo a maggior rischio di sviluppare un tumore al polmone, e che dovrà quindi sottoporsi a tac a basse dosi. Il test miRNA presenta pertanto tutte le caratteristiche per entrare nella pratica clinica come screening per il tumore polmonare a livello di sanità pubblica, perché è semplice da effettuare e ha costi limitati.

«Sappiamo che spesso il cancro - spiega Di Fiore - porta ad alterazioni dei miRNA, che sono frammenti di materiale genetico, presenti nei liquidi biologici. Abbiamo pensato allora di studiare i miRNA per la diagnosi precoce, analizzando la loro presenza nel sangue di 1115 forti fumatori o ex fumatori, arruolati nel nostro studio COSMOS (Continuous Observation of Smoking Subjects). Così abbiamo scoperto che i miRNA presentano una certa 'firma molecolare' (un gruppo di geni che si attivano se la cellula si trova in una determinata condizione) se è in corso un processo tumorale iniziale nel polmone. Abbiamo così dimostrato che il test dei miRNA è 'dirimente', cioè se è positivo, vale a dire è presente la 'firma', il fumatore deve sottoporsi a tac a basse dosi, mentre se è negativo non deve fare ulteriori accertamenti, fino al prelievo successivo. Quindi l’esame si presta perfettamente ad essere utilizzato all’interno di programmi di screening per i fumatori perché il prelievo del sangue oggi può essere effettuato da qualsiasi centro sul territorio, e i campioni analizzati nei centri che dispongono della tecnologia e le competenze necessarie».

«Il miR-Test - precisa Fabrizio Bianchi, Responsabile del Laboratorio di Genomica e Bioinformatica - si basa sull'analisi delle quantità di 19 differenti molecole di microRNA usando meno di 2ml di sangue. La tecnologia che utilizziamo si basa sulla PCR (Polymerase Chain Reaction), che è una tecnica ormai diffusa negli ospedali. Questa scelta è stata fatta apposta per facilitare l'eventuale futura applicazione del test in molti centri ospedalieri, senza la necessità di tecnologie complesse. Mentre infatti inizialmente i miRNA verranno analizzati in centri specializzati, per ottemperare ad una serie di normative regolatorie, in prospettiva pensiamo di realizzare la trasferibilità del test sul territorio».

«Va sottolineato - continua il Prof. Lorenzo Spaggiari, direttore del Programma Polmone - che l’unico esame per la diagnosi precoce del tumore polmonare in grado di ridurre la mortalità rimane la tac a basse dosi, come ha dimostrato il più ampio studio al mondo sull’anticipazione diagnostica del tumore del polmone, effettuato negli Stati Uniti dal National Cancer Institute nel 2011. Tuttavia uno screening su larga scala con questo tipo di TAC sarebbe molto costoso e nessun sistema sanitario potrebbe permetterselo. Il problema si può superare definendo meglio il target di chi deve sottoporsi all’esame. Noi ci siamo riusciti validando il test miRNA. Questo ultimo studio conferma l’impegno dello IEO nella diagnosi precoce del tumore del polmone come strumento per ridurre la mortalità, iniziato già 15 anni fa. I nostri risultati hanno rivoluzionato le cifre del tumore polmonare: fino a ieri l’80% dei casi arrivavano al chirurgo in stadio avanzato, con possibilità di guarigione limitata, intorno al 20%, mentre oggi con la diffusione della diagnosi precoce sempre più tumori vengono trattati in stadio iniziale, esclusivamente con la chirurgia minivasiva, senza radioterapia, senza chemioterapia e con probabilità di guarigione dell’80%».

«La diagnosi precoce rimane al centro della strategia IEO per il futuro - conclude Roberto Orecchia, Direttore Scientifico - perché significa non solo più alta percentuale di guarigione, ma anche meno recidive, meno trattamenti, meno sofferenza umana e meno costi sociali. All’inizio di quest’anno abbiamo lanciato il nostro obiettivo “Cure a danno zero”. Già oggi il 70% dei pazienti IEO riceve cure mininvasive che hanno il minor impatto possibile sulla persona: chirurgia robotica, chirurgia laparoscopica, radioterapia mirata, radiologia interventistica. Continuando ad investire in ricerca genetica, tecnologie e know-how in quest’area, riteniamo di poter trattare “a danno zero” fino all’80% dei pazienti IEO. Ma il presupposto su cui si basa questo sforzo importante è la diagnosi precoce.

Studio dell'Istituto dei Tumori di Milano

Un prelievo del sangue è in grado di individuare il tumore del polmone fino a due anni prima della diagnosi ottenuta con TC spirale: lo dimostrano i risultati di uno studio condotto all'Istituto tumori di Milano.

Uno studio condotto all'Istituto tumori di Milano, pubblicato sul Journal of Clinical Oncology e finanziato anche da AIRC, ha dimostrato che un test basato su un prelievo di sangue è in grado di ridurre in maniera significativa la percentuale di falsi positivi ottenuti con la TC spirale, che è l'indagine radiologica suggerita per la diagnosi precoce del tumore al polmone nei forti fumatori. Il test basato sull'analisi di microRNA circolanti individua il tumore al polmone fino a due anni prima della diagnosi ottenuta usando al TC spirale.

Campioni di sangue raccolti durante un ampio studio retrospettivo che ha coinvolto 939 forti fumatori (di cui 870 non presentavano la malattia e 69 avevano già un tumore al polmone), arruolati nello studio randomizzato Multicentric Italian Lung Detection (MILD), sono stati utilizzati per determinare l'utilità diagnostica e prognostica del test molecolare dei microRNA circolanti nel sangue.

«Abbiamo messo a punto un test diagnostico molecolare a bassa invasività per il paziente che valuta i livelli di 24 microRNA circolanti nel sangue dei fumatori e che indica la presenza del cancro polmonare» spiega Gabriella Sozzi, direttore dell'Unità di genomica tumorale dell'Istituto tumori di Milano (INT) e autrice dello studio.

Il test ha dimostrato una sensibilità dell'87% nell'identificare il tumore al polmone.

Screening Oncologici: Come Funzionano

Uno screening oncologico consiste nell’esecuzione periodica di un esame in grado di individuare precocemente un tumore o suoi precursori. È rivolto a persone apparentemente sane, che non presentano segni o sintomi che facciano temere la presenza di un tumore, ma che per età e altri fattori hanno un rischio più alto di svilupparlo rispetto alla media. Solitamente gli screening non servono a prevenire l’insorgenza del cancro, ma a individuare precocemente la malattia. Aumentano così le probabilità dei pazienti di esseri curati con successo, di subire interventi chirurgici meno demolitivi e di sottoporsi a terapie farmacologiche meno debilitanti.

La tecnica utilizzata per la diagnosi precoce del tumore polmonare è la tomografia computerizzata a basso dosaggio (LDCT, acronimo del nome inglese low-dose computed tomography) del torace. La tomografia computerizzata (TC) consente di ottenere immagini di sezioni del corpo umano servendosi dei raggi X. La dose di radiazioni a cui si è esposti con la TC è superiore a quella di una radiografia. D’altro canto la TC permette di visualizzare dettagli non apprezzabili in una immagine radiografica, inclusi noduli polmonari molto piccoli. La LDCT usata per questo tipo di esame polmonare impiega appena un quinto della dose di radiazioni adoperata per una TC del torace eseguita a scopo diagnostico.

L’apparecchiatura utilizzata per la LDCT è costituita dal tomografo, un tubo che emette raggi X, e da una serie di rilevatori di radiazioni. Il complesso sorgente-rivelatori ruota attorno al paziente mentre il lettino su cui è posto si muove longitudinalmente. I raggi X descrivono così un percorso elicoidale attorno al torace e per questo si parla anche di “TC spirale”. I raggi X emessi dal tomografo attraversano il torace e vengono bloccati dai polmoni in modo diverso a seconda della densità del tessuto. I rilevatori di radiazioni misurano l’attenuazione dei raggi X e il computer, mediante complessi calcoli statistico-matematici, trasforma queste informazioni in immagini digitali. Durante l’esame, che dura 10-20 minuti ed è indolore, le persone devono stare immobili e trattenere il fiato per qualche secondo.

Efficacia della LDCT nella Riduzione della Mortalità

Dati i grandi numeri di persone che si ammalano di tumore del polmone e i successi limitati delle cure, i ricercatori perseguono da tempo l’idea di mettere a punto esami per la diagnosi precoce. Inizialmente si era pensato di utilizzare la radiografia del torace (RX) perché poco costosa, veloce ed effettuabile in qualunque ospedale o centro diagnostico. I risultati degli studi clinici con questa tecnica sono però stati profondamente deludenti: dividendo in due gruppi i partecipanti e sottoponendone solo uno a radiografie periodiche del torace, la mortalità per tumore del polmone risultava identica nei due gruppi.

Dopo uno stop di qualche anno, si è ricominciato a valutare la possibilità di esami per la diagnosi precoce del cancro polmonare dopo che alcune ricerche pilota avevano mostrato che, in individui monitorati con la tomografia computerizzata del torace, il tumore veniva diagnosticato quando era più piccolo e più facilmente curabile.

Le due più grandi sperimentazioni cliniche che hanno dimostrato come l’esame con la LDTC possa ridurre la mortalità per cancro del polmone sono lo studio NLST e lo studio NELSON. Il primo, condotto negli Stati Uniti, ha coinvolto oltre 50.000 persone di età compresa tra 55 e 74 anni che erano forti fumatori o lo erano stati fino ad anni recenti. I partecipanti sono stati sottoposti a screening annuale per tre anni con la LDCT oppure con l’RX del torace. Al termine dello studio, nel gruppo sottoposto a screening con LDCT la mortalità per tumore del polmone era di circa il 20 per cento più bassa rispetto alla mortalità riscontrata nel gruppo monitorato con RX del torace.

Lo studio NELSON invece ha coinvolto oltre 13.000 uomini di età compresa tra 55 e 74 anni, fumatori o ex fumatori, monitorati per più di 10 anni. Una metà dei partecipanti è stata sottoposta alla LDCT all’inizio dello studio, dopo un anno, dopo altri due anni e dopo altri due anni ancora (quattro esami in tutto), mentre l’altra metà non è mai stata sottoposta alla LDCT. Al termine del periodo di studio, nel gruppo sottoposto a screening la mortalità per tumore del polmone si era ridotta di circa un quarto.

Soggetti ad Alto Rischio

Gli screening oncologici non sono diretti a tutti indiscriminatamente, ma alle persone che fanno parte della popolazione “ad alto rischio”, cioè coloro che hanno un’elevata probabilità di sviluppare quel tumore e che possono trarre beneficio da una diagnosi precoce. Uno dei punti fondamentali quando si mette a punto uno screening oncologico è proprio capire quali sono le caratteristiche che accomunano i pazienti a cui viene diagnosticato un certo tipo di tumore e quali e quanti benefici possono trarre da una diagnosi tempestiva.

Nel caso del tumore del polmone non c’è dubbio che il fattore di rischio più importante è il fumo di tabacco e che la diagnosi avviene assai raramente prima dei 50 anni. Per questo motivo i requisiti considerati per l’esame sono di essere o essere stati forti fumatori, di entrambi i sessi, con età superiore a 55 anni. Per “forti fumatori” si intendono persone che abbiano fumato di 30 “pack-year”. Un “pack-year” (letteralmente “anno-pacchetto”) corrisponde al consumo di un pacchetto standard di sigarette (20 sigarette) al giorno per un anno; accumula 30 “pack-year” chi consuma un pacchetto al giorno per 30 anni, chi consuma due pacchetti al giorno per 15 anni e via dicendo. Questo perché il rischio di sviluppare un tumore del polmone varia in funzione sia della quantità di sigarette consumate, sia del tempo in cui si è fumato. Possono sottoporsi all’esame anche gli ex-fumatori con queste caratteristiche che abbiano smesso da meno di 15 anni.

A Chi Rivolgersi

L’esame per la diagnosi precoce del tumore del polmone ha superato il grosso della fase sperimentale, ma occorre ancora che alcuni dati si consolidino prima che possa entrare negli screening offerti dal Sistema sanitario nazionale. Proprio per consolidare i dati, i principali centri per la cura dei tumori hanno da tempo avviato progetti di ricerca per lo studio dello screening a cui si può partecipare gratuitamente su base volontaria.

A fine 2021 è stato lanciato il progetto RISP (Rete italiana per lo screening polmonare), finanziato dal Ministero della salute. Il progetto, che coinvolge 19 centri in tutta Italia ed è coordinato dall’Istituto nazionale dei tumori (INT) di Milano, ha come obiettivo strategico di “implementare su tutto il territorio nazionale un programma di screening del tumore polmonare con LDCT, attraverso una rete di centri a elevata competenza clinica multidisciplinare, allo scopo di ottenere una significativa riduzione della mortalità per cancro polmonare nei forti fumatori, attraverso lo screening dei tumori polmonari con TC torace”. Il reclutamento dei partecipanti al progetto RISP avviene attraverso la collaborazione attiva dei medici di medicina generale, un call center nazionale (800 213 601) e un sito web (www.programmarisp.it) per la registrazione diretta on-line.

Ricerca Futura

La messa a punto dello screening per il tumore del polmone resta un campo attivo di ricerca. Un aspetto su cui si sta lavorando molto è una maggiore personalizzazione degli esami per la diagnosi precoce. Resta per esempio da definire quale sia l’intervallo ottimale tra una LDCT e la successiva: allungare questo intervallo vuol dire somministrare meno radiazioni ai partecipanti e spendere meno in termini di costi sanitari, ma occorre che gli esami siano sufficientemente ravvicinati per intercettare il tumore quando è ancora in fase iniziale. Si tratta quindi di individuare dei biomarcatori che riflettano il rischio personale di ammalarsi, in base al quale stabilire ogni quanto tempo è opportuno ripetere l’esame.

Va in questa direzione un progetto sostenuto da AIRC, condotto all’Istituto dei tumori di Milano da Gabriella Sozzi e Ugo Pastorino. I ricercatori e i loro gruppi stanno studiando come migliorare l’accuratezza degli esami per la diagnosi precoce del tumore del polmone combinando le informazioni ricavate dalla LDCT con altre ottenute dall’analisi di un campione di sangue. Il problema da risolvere è che in alcune persone con la LDCT possono essere riscontrati noduli la cui natura non è chiara. Per precisare la diagnosi le persone in questa situazione sono spesso sottoposte a biopsie invasive non prive di rischi. Per fare solo le biopsie strettamente necessarie, i ricercatori hanno sviluppato un test molecolare in grado di individuare nel sangue alcuni microRNA liberati dal tumore (i microRNA sono piccole sequenze di RNA che non codificano per proteine). I ricercatori hanno dimostrato che, se il test è positivo, il rischio che uno di questi pazienti sviluppi un cancro del polmone è 30 volte più alto rispetto a coloro nei quali l’esito allo stesso test è negativo. In questo modo potrebbe essere possibile identificare i soggetti a maggiore rischio, nei quali può essere opportuno procedere con la biopsia o ripetere più di frequente la LDCT.

Tabella Riassuntiva degli Screening per il Tumore del Polmone

Esame	Descrizione	Efficacia	Popolazione Target
TC a Basso Dosaggio (LDCT)	Tomografia computerizzata del torace con bassa dose di radiazioni.	Riduzione della mortalità del 20-25% in studi clinici.	Forti fumatori o ex-fumatori (55-74 anni) con storia di fumo significativa.
Test dei MicroRNA (miRNA)	Analisi del sangue per identificare marker genetici associati al tumore del polmone.	Sensibilità dell'87% nell'identificare il tumore. Può ridurre i falsi positivi della TC.	Forti fumatori o ex-fumatori per la stratificazione del rischio e la selezione per LDCT.