Biopsia Liquida nel Tumore al Polmone: Scopri Vantaggi Sorprendenti e Rischi Nascosti!

Negli ultimi anni, l'identificazione accurata dei pazienti con mutazioni del gene EGFR, anche in presenza di basse percentuali di cellule neoplastiche nel materiale biologico, ha portato all'esplorazione di alternative all'analisi su tessuto. Infatti, non sempre è possibile ottenere campioni bioptici o citologici adeguati per le analisi molecolari.

Il sangue rappresenta una risorsa preziosa per ottenere informazioni su alterazioni molecolari con finalità prognostiche e predittive della risposta ai trattamenti. Sono stati condotti studi per isolare le cellule tumorali circolanti (CTC) o il DNA libero circolante (cfDNA) al fine di analizzare la quota di DNA tumorale circolante ed eseguire analisi molecolari tramite un semplice prelievo di sangue. Si ritiene che il DNA tumorale circolante derivi principalmente da cellule tumorali necrotiche o apoptotiche.

Diversi gruppi a livello nazionale e internazionale hanno sviluppato metodiche per la ricerca di mutazioni del gene EGFR o traslocazioni del gene EML4-ALK su sangue. In questi casi, si parla di biopsia liquida, poiché l'analisi genetica viene condotta sul plasma.

Cos'è la Biopsia Liquida?

La biopsia liquida è un approccio sempre più apprezzato in virtù della sua natura non invasiva e della rapidità con cui fornisce dei risultati. La biopsia liquida viene effettuata con un semplice prelievo di sangue che viene analizzato per identificare i marcatori molecolari. La presenza nel sangue di piccoli frammenti di DNA (il DNA libero circolante, o cfDNA - cell-free DNA) è un fenomeno naturale.

In particolare, la biopsia liquida è una numerosa varietà di test effettuati su un prelievo di sangue al fine finalizzati a rilevare la presenza del tumore.

Nel 2014, l'EMA ha approvato l'utilizzo del plasma per valutare lo stato mutazionale di EGFR nei pazienti candidati al trattamento con inibitori tirosin chinasici del gene EGFR. Con l'introduzione di osimertinib, la biopsia liquida viene utilizzata principalmente per identificare la mutazione T790M del gene EGFR nei pazienti in progressione dopo il trattamento con inibitori EGFR di prima e seconda generazione.

HeliDx Liquid Biopsy sfrutta l’approccio della biopsia liquida per esaminare 52 geni associati a tumori solidi che colpiscono diversi organi (vescica, cervello e sistema nervoso centrale, seno, cervice, colon retto, endometrio, esofago, stomaco, testa e collo, reni, fegato, polmone, ovaio, prostata, pancreas, tiroide, melanomi e sarcomi). Il campione per la biopsia liquida viene ottenuto tramite un semplice prelievo di sangue.

Tuttavia, esistono differenze in termini di sensibilità e specificità quando la ricerca di mutazioni viene eseguita su plasma rispetto al tessuto. Ulteriori perfezionamenti delle metodiche attuali sono necessari affinché la biopsia liquida diventi una pratica routinaria.

Utilizzi Attuali della Biopsia Liquida

Allo stato attuale la biopsia liquida è utilizzata per monitorare l'evoluzione del tumore e per valutare se le terapie stanno o meno avendo effetto. A differenza di una biopsia tradizionale, dove il risultato è una “fotografia” parziale del tumore relativa solo alla sede dove è stato effettuato il prelievo del tessuto, con la biopsia liquida è possibile seguire l'evoluzione della malattia.

Nella malattia avanzata, la biopsia liquida si è affermata come uno strumento valido e utile per aumentare significativamente il numero di pazienti che potrebbero beneficiare di un trattamento mirato, aiutando così i clinici a evitare che qualche paziente venga escluso.

La biopsia liquida si è dimostrata idonea nel monitorare la malattia residua minima, nel prevedere l’efficacia dei trattamenti neoadiuvanti e adiuvanti, e nel predire il rischio di recidiva e ricaduta della malattia più rapidamente rispetto agli approcci radiologici convenzionali.

I test somatici promettono di rivoluzionare l’oncologia, con il superamento del modello istologico e della chemioterapia standard e il passaggio al modello mutazionale e alle terapie personalizzate della medicina di precisione.

Le nuove tecnologie diagnostiche NGS (Next Generation Sequencing) consentono oggi una profilazione molecolare del tumore in diversi momenti della malattia e la identificazione di alterazioni che possono diventare bersagli terapeutici per cure più mirate, più efficaci e con minori effetti collaterali rispetto a quelle convenzionali.

La complessità di tale nuovo approccio diagnostico ha indotto le società scientifiche internazionali (ESMO) e nazionali (AIOM, SIGU, SIAPEC, FICOG, FMP) e le istituzioni sanitarie (ISS, CSS, Ministero Salute) ad elaborare specifiche linee guida e raccomandazioni per la sua diffusione nella pratica clinica, a partire dai pazienti affetti in organi per i quali sono stati già approvati farmaci innovativi.

La precedenza è stata offerta alle neoplasie con maggiori opportunità di beneficiare di tale approccio e ai pazienti con tumori in fase più avanzata e per i quali le terapie standard non si siano rivelate efficaci. In particolare, l’adenocarcinoma del polmone, il colangiocarcinoma, i carcinomi avanzati di prostata e ovaio sono ad oggi tra quelli prioritari per l’utilizzo dei farmaci innovativi.

Al di là degli aspetti strettamente tecnici, l’attuazione nella pratica clinica della medicina di precisione necessita di un modello operativo e organizzativo articolato a livello di strutture ospedaliere e di reti regionali e nazionali, per dotare il sistema sanitario delle adeguate conoscenze tecniche, per gestire con maggiore efficienza i costi e per garantire appropriatezza e tempi di risposta immediati, in presenza di richieste di diagnostica avanzata in costante crescita.

A partire dalla identificazione degli strumenti da utilizzare (pannelli multigene), dalla definizione dei requisiti qualitativi dei laboratori di biologia molecolare, dalla dotazione all’interno degli ospedali e delle reti ospedaliere delle nuove tecnologie e competenze necessarie, tra cui in particolare quelle dei patologi, dei biologi molecolari e dei bioinformatici.

I nuovi modelli operativi e organizzativi richiedono la presenza, all’interno delle Reti Oncologiche Regionali, di specifici PDTA di patologia (regionali e ospedalieri), dei GOM (Gruppi Oncologici Multidisciplinari) per la presa in carico dei singoli pazienti e dei MTB (Molecular Tumor Board) per la diagnostica più complessa, in modo da colmare il divario di conoscenze delle singole figure e dei singoli centri che fino ad oggi hanno gestito tali attività.

Tale adeguamento nei processi è indispensabile a maggior ragione nei casi in cui le mutazioni riscontrate nel tumore possano essere determinate da alterazioni germinali/costituzionali e quindi da sindromi ereditarie presenti nel DNA del paziente e dei suoi familiari.

In tali situazioni - stimate ad oggi nel 10-15% di tutti i casi di tumore annui - è fondamentale che il percorso diagnostico sul paziente sia completato con la consulenza genetica e i test genetici su sangue periferico, da estendere in caso di esito positivo anche ai familiari, per la identificazione di tutti i soggetti ad alto rischio di malattia.

Lo studio PATHFINDER

Uno di questi, presentato ad ESMO, è lo studio PATHFINDER -realizzato dai ricercatori del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York- basato sull'utilizzo del test MCED (multi-cancer early detection). Il metodo consiste in un'analisi del sangue alla ricerca di frammenti di DNA tumorale.

Lo studio ha coinvolto oltre 6 mila persone di età superiore ai 50 anni apparentemente sane e senza pregressa diagnosi di tumore. Sottoposti a prelievo e analisi MCED, nell'1,4% (92 persone su 6621) dei casi il test è risultato positivo, ovvero ha indicato la presenza di ctDNA con caratteristiche tumorali. Indagando con esami successivi se la positività era veramente dovuta alla presenza della malattia, il tumore è stato effettivamente rilevato in 35 persone su 92, ovvero nel 38% dei casi.

«Questi risultati -spiega Deb Schrag, coordinatore dello studio- sono un primo passo importante per i test di diagnosi precoce perché hanno mostrato un buon tasso di rilevazione nelle persone che avevano effettivamente il cancro e un eccellente tasso di specificità per coloro che non lo avevano».

Sono stati indagati pochi partecipanti con un test di screening falso positivo richiedevano più procedure invasive come endoscopie e biopsie. Quanto ottenuto dallo studio è di particolare importanza poiché indica che siamo sulla giusta strada, specialmente nella diagnosi di quei tumori per cui oggi è difficile arrivare in maniera precoce quando la malattia non da ancora sintomi.

La speranza è quella che in futuro si riesca ad arrivare a rilevarne la presenza grazie a screening oncologici mirari basati su un semplice prelievo di sangue.

Prospettive future

Dopo l’approvazione di trattamenti mirati efficaci nel contesto adiuvante, con alcune promesse anche nel contesto neoadiuvante, gli sforzi dei ricercatori si sono spostati sull’adozione della biopsia liquida nelle fasi precoci della malattia.

«Le sfide che abbiamo davanti -spiega Fabrice André, ESMO 2022 Scientific Co-Chair- sono molte. Dovremo capire innanzitutto chi potrà e dovrà sottoporsi al test e dovremo essere soprattutto capaci di anticipare i cambiamenti che accadranno a seguito di questi test. Attenzione però a pensare che il test MCED sia oggi la soluzione al problema della diagnosi precoce. Sono infatti ancora molti gli aspetti da chiarire e le caratteristiche da migliorare.

Inoltre, è essenziale una comprensione più approfondita del suo ruolo nel supportare la somministrazione della terapia e nel prevedere gli esiti clinici nei pazienti con carcinoma polmonare resecabile, se vogliamo migliorare il tasso di sopravvivenza e la prognosi.

I dati di alcuni abstract presentati a Barcellona, accrescono la nostra conoscenza sul ruolo della biopsia liquida, in particolare del DNA tumorale circolante (ctDNA), nelle malattie in fase precoce.

Nel loro poster, van den Heuvel et al. hanno evidenziato che è possibile una rilevazione sensibile del ctDNA informata dal tumore anche in campioni “reali” di quantità subottimale. Hanno riportato un valore prognostico nei campioni raccolti prima e subito dopo il trattamento chirurgico, suggerendo così che il valore predittivo del ctDNA potrebbe essere utile per guidare i trattamenti (neo)adiuvanti.

In una seconda presentazione poster, Wakelee et al. hanno analizzato la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e la sopravvivenza globale in base allo stato di ctDNA e PD-L1 dopo l’intervento chirurgico in pazienti valutabili per ctDNA con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio II-IIIA provenienti dallo studio IMpower010.

La positività del ctDNA post-operatorio e post-chemioterapia si è rivelata un fattore prognostico negativo per la DFS dopo 5 anni di follow-up, supportando così l’ipotesi che la valutazione del ctDNA - indipendentemente dalla presenza di mutazioni driver specifiche - possa essere utile come marcatore prognostico nelle fasi precoci di malattia.

Nello studio ctDNA-Lung-Detect, che valutava la rilevazione del ctDNA e la sua associazione con la sopravvivenza libera da recidiva in pazienti con NSCLC in stadio precoce, resecato, Khan et al. hanno profilato prospetticamente una popolazione con tumori non secernenti ctDNA, dimostrando che questi pazienti avevano meno probabilità di essere uomini, fumatori attivi, con tumori ad alta espressione di PD-L1, e più probabilità di avere una mutazione driver identificabile.

Nel complesso, i dati presentati contribuiscono a consolidare il ruolo della biopsia liquida nel carcinoma polmonare, pur auspicando ulteriori studi clinici prospettici nel campo.

Mentre i dati riportati qualche giorno fa da Michele Bocci su Repubblica mostrano un significativo calo dell’adesione ai programmi di screening oncologico di cui conosciamo bene il rapporto vantaggioso tra costi, rischi e benefici (tumore al seno, al colon e al collo dell’utero), nel privato comincia ad affacciarsi la prospettiva dei cosiddetti test MCED (MultiCancer Early Detection): in altre parole, kit che permettono di individuare precocemente nel sangue i segni di una malattia neoplastica, ovunque si trovi nascosta nell’organismo.

Il più avanzato è il test Galleri, presentato a Chicago con dati incoraggianti al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) dello scorso giugno. In uno studio coordinato dall’Università di Oxford, il test, che si avvale del contributo di un sistema di intelligenza artificiale, avrebbe fatto sospettare la presenza di un tumore in 323 persone sulle circa 5.500 esaminate.

Il test si basa sui principi utilizzati da anni nella cosiddetta “biopsia liquida”, cioè la ricerca nel sangue di elementi provenienti da tumori di cui è già nota l’esistenza, per monitorare la loro risposta alle terapie o individuare precocemente la comparsa di recidive. Questo kit, invece, è stato sviluppato esplicitamente per lo screening in persone apparentemente sane, senza sintomi, in cui promette di individuare la presenza di una cinquantina di diversi possibili tumori attraverso la ricerca di DNA proveniente dalle cellule, che nel cancro assume particolari pattern di metilazione.

Ancora Tante Incognite

Quanto ottenuto nello studio PATHFINDER dovrà essere valutato su un campione di persone più ampio ma soprattutto dovranno essere condotti degli studi per capire se l'utilizzo del metodo come screening riuscirà a ridurre la mortalità grazie alla diagnosi precoce, vero obbiettivo degli screening oncologici. Una caratteristica che richiederà lunghi tempi di osservazione.

Ma già c’è chi riflette su possibili vantaggi e svantaggi di questo approccio “a tappeto” alla diagnosi precoce dei tumori. In un editoriale pubblicato sul numero di ottobre di JAMA Internal Medicine, un gruppo di esperti dell’Università di California raccomanda che prima dell’autorizzazione del test da parte della Food and Drug Administration si realizzino trial controllati e randomizzati, che verifichino l’efficacia del nuovo strumento non solo nell’individuare i tumori, e nel farlo precocemente, ma che soprattutto considerino come endpoint primario la mortalità per tutte le cause.

La stessa raccomandazione è ribadita sulle pagine dello stesso giornale da tre ricercatori dell’università di Oslo, preoccupati dei molteplici conflitti di interesse che non riguardano solo le aziende produttrici, ma anche le associazioni dei pazienti, il personale sanitario, i politici, le società scientifiche, che potrebbero spingere l’adozione di questa tecnologia prima che dimostri reali vantaggi per i cittadini, rispetto ai suoi costi e rischi.

La pressione della sanità privata, che si esercita soprattutto nella diagnostica, è difficile da contrastare. Si rischia oggi di creare - se già non esiste - una prevenzione a due velocità, con la maggioranza dei cittadini in ostaggio a un servizio pubblico sempre meno efficiente che non riesce a garantire nemmeno i livelli essenziali di assistenza, dove si raggiungono percentuali insufficienti di copertura per gli screening oncologici di base, e un ristretto gruppo di persone, che, grazie alle assicurazioni private o ai servizi integrativi offerti dalle aziende di cui sono dipendenti, si sottopongono a una mole di esami superflui, che nella maggior parte dei casi non miglioreranno la loro salute, anzi la potrebbero peggiorare.

Ma la sfida di sostenibilità del Servizio Sanitario Nazionale - che oggi è un’assoluta priorità - non si gioca solo sul fronte fondamentale dell’aumento degli investimenti, ma anche sull’appropriatezza delle prescrizioni e su un’accurata valutazione dei benefici attesi in relazione a costi e rischi di ogni innovazione.

Non dimenticare quel che abbiamo

Nell'attesa di affinare il metodo e di stabilirne l'impatto a seconda delle diverse fasce di età e di rischio, non dobbiamo affatto dimenticare la prevenzione che oggi è offerta gratuitamente dal nostro Sistema Sanitario Nazionale. Gli screening oncologici, disponibili per il tumore al seno, tumore della cervice uterina e tumore del colon-retto, rimangono lo strumento principe per fare diagnosi precoce.