Biopsia delle Ghiandole Salivari Minori: Scopri Tutti i Rischi e Come Evitarli!

La biopsia delle ghiandole salivari minori è una tecnica utilizzata per valutare la diagnosi di patologie autoimmuni. Originariamente, la biopsia veniva eseguita asportando un segmento ellittico della mucosa del cavo orale contenente tessuto delle ghiandole salivari labiali. Nel corso degli anni, questa metodologia è andata incontro a evoluzione, prediligendo metodiche molto meno invasive. Queste tecniche producono campioni adeguati all'analisi istologica, con rare complicazioni procedurali.

Lo scopo di questa revisione è identificare le metodologie di biopsia delle ghiandole salivari minori. È stata condotta una revisione della letteratura, utilizzando il database PubMed e le parole chiave "Minor Salivary Gland Biopsy" "Salivary Gland Biopsy". Sono state prese in esame le revisioni sistematiche e le revisioni narrative.

Indicazioni e Tecniche di Biopsia

La biopsia delle ghiandole salivari minori è indicata principalmente nella diagnosi di patologie autoimmuni come Sindrome di Sjögren, Sclerodermia e Amiloidosi.

Esistono diverse tecniche che interessano le ghiandole della mucosa del labbro inferiore. La prima tecnica consta di un'incisione ellittica con estensioni di 3 cm per circa 1 cm, che raggiunge lo strato muscolare. Successivamente, Greenspan et al. nel 1975, hanno descritto una tecnica di prelievo che corrispondeva ad un'incisione lineare di circa 1.5-2 cm, a livello della mucosa labiale, parallela al bordo vermiglio e lateralmente alla linea mediana. In seguito, viene considerato l'utilizzo di una pinza da calazio palpebrale media, per circoscrivere la zona di incisione labiale.

Nel 2001, viene descritta la tecnica dell’X-marks, che prevede l'evidenziazione con una penna chirurgica, delle papule sporgenti delle ghiandole salivari, per poi praticare l'incisione superficiale e ridotta della mucosa labiale di 1.5-2 mm, e una seconda incisione perpendicolare alla prima, creando così una 'X' sopra la ghiandola. È possibile inoltre utilizzare la Punch Biopsy, eseguita utilizzando un bisturi punch, con un diametro di 4 mm.

Sono invece da segnalare altre tecniche, che hanno descritto microincisioni orizzontali di 2-3 mm e di minima profondità. Dopo, le ghiandole venivano fatte sgusciare in superficie e asportate delicatamente con forbici e pinze chirurgiche. Infine, viene descritta da Comini et al. nel 2020 una tecnica per cui l'estrazione delle ghiandole veniva eseguita, utilizzando un ago con punta affilata e tagliente per sfilare le ghiandole e prelevarle.

Tutte queste tecniche chirurgiche hanno dimostrato sicurezza ed efficacia nel prelievo e minimi disturbi post-operatori. Solo in alcuni casi viene riportata una parestesia transitoria nel sito chirurgico.

Cos'è la Sindrome di Sjögren?

La sindrome di Sjögren è una malattia cronica autoimmune, nettamente più frequente nel sesso femminile (90% dei casi), con un picco di incidenza intorno ai cinquant'anni. La progressiva perdita della secrezione ghiandolare è provocata dall’infiltrazione delle ghiandole a secrezione esocrine da parte di alcune cellule del sistema immunitario con conseguente progressiva riduzione della funzione ghiandolare. I pazienti lamentano, infatti, col passare del tempo, occhi secchi (perché vengono prodotte poche lacrime) e bocca secca (perché viene prodotta poca saliva).

La malattia può essere isolata o associata ad altre patologie infiammatorie o autoimmuni. La causa della sindrome di Sjögren è poco nota ma, come nelle altre malattie autoimmuni, si ipotizza una eziologia multifattoriale, per il concorso di fattori genetici, ormonali e ambientali. Questi ultimi comprendono agenti infettivi (virus di Epstein-Barr, citomegalovirus, HCV, herpes virus), che potrebbero promuovere, in soggetti geneticamente predisposti, l’alterazione strutturale del tessuto ghiandolare, con conseguente formazione dell’ infiltrato infiammatorio e danno della ghiandola.

La sindrome di Sjögren si manifesta principalmente con bocca e occhi secchi. Se nel primo caso i pazienti sviluppano alterazioni nel senso del gusto, aumento dell’incidenza di carie e disturbi nella deglutizione, nel secondo lamentano soprattutto rossore e bruciore oculare, oltre ad una visione poco chiara. Talvolta vi possono essere secchezza delle mucose nasali e dell’apparato genitale esterno femminile, artralgie/artriti, dolori muscolari, patologie autoimmuni della tiroide. Più raro è l’impegno a carico dei reni, dei polmoni, del sistema nervoso centrale e periferico.

La diagnosi della sindrome di Sjögren si basa sulla dimostrazione della secchezza oculare (tramite test specifici applicati dall’oculista) e buccale. Quest’ultima prevede l’esecuzione della biopsia delle ghiandole salivari minori (a livello del labbro inferiore), un esame che generalmente non espone il paziente a rischi. Sono infatti rare le complicanze, alcune delle quali immediate (piccolo sanguinamento nella sede dell’incisione, dolore locale), altre a medio termine, cioè entro tre settimane dall’esecuzione della biopsia (persistenza del dolore locale, infezioni locali, formazione di cicatrici grossolane), altre a lungo termine (perdita della sensibilità locale).

Non esiste una terapia specifica per la sindrome di Sjögren. La secchezza oculare è comunemente trattata con sostituti lacrimali o immunosoppressori topici; il trattamento della secchezza del cavo orale si può giovare di alcuni farmaci che stimolano la secrezione salivare, ma rimane importante mantenere sempre una accurata igiene orale per minimizzare il rischio di infezioni. Analogamente, è importante lubrificare le mucose vaginali.

La Biopsia delle Ghiandole Salivari Minori: Dettagli della Procedura

La biopsia delle ghiandole salivari minori è fondamentale nella diagnosi della Sindrome di Sjogren, specialmente nei casi in cui gli esami di laboratorio e strumentali non siano in grado di fare una diagnosi di certezza, soprattutto nella diagnosi differenziale con le forme di sindrome sicca secondarie ad altre patologie o come effetto secondario di alcune terapie. Sono infatti molti i farmaci e le sostanze chimiche che causano secchezza delle fauci o riduzione della produzione salivare, così come alcune terapie (ad es. viene effettuata prelevando un piccolo campione di ghiandole salivari minori dal labbro inferiore interno.

La biopsia delle ghiandole salivari minori, nonostante non causi in se per se dolore, viene eseguita previa anestesia locale. Generalmente l’incisione è di pochi millimetri e non necessita di punti di sutura. Il materiale ghiandolare raccolto viene inviato per l’esame istologico dove viene valutato prevalentemente il tipo di infiltrato cellulare nelle ghiandole e l’integrità delle ghiandole stesse.

Gli score istologici più utilizzati sono il Focus Score e lo score di Chisholm&Mason per la diagnosi di Sindrome di Sjogren. Una volta svanito l’effetto dell’anestetico locale, si può provare una sensazione di dolore o bruciore soprattutto al pasto, che scompare nelle 12 ore successive.

L’unico reale rischio procedurale è l’eventuale reazione allergica all’anestetico.

Cos'è il Tumore delle Ghiandole Salivari

I tumori maligni alle ghiandole salivari sono tumori rari che rappresenta lo 0.7-1% di tutte le neoplasie maligne ed il 3% dei tumori del distretto testa-collo. Fortunatamente, nel 75-80% dei casi sono tumori benigni.

Le ghiandole salivari hanno il compito di produrre saliva e si distinguono in ghiandole salivari maggiori e ghiandole salivari minori.

Le ghiandole salivari maggiori sono:

le parotidi situate davanti e sotto l’orecchio
le sottomandibolari situate sotto la mandibola
le sublinguali situate nel pavimento della bocca

Le parotidi sono le più colpite da tumori, ma in queste si sviluppano per lo più tumori benigni; nelle sottomandibolari le percentuali di tumori benigni e maligni si equivalgono, mentre nelle sottolinguali sono più frequenti i tumori maligni.

Le ghiandole salivari minori sono un gran numero di piccole ghiandole diffuse nel contesto delle mucose di naso, bocca e gola.

Si possono ammalare indistintamente sia donne che uomini tra i 55 e i 65 anni.

La particolarità dei tumori delle ghiandole salivari è il numero estremamente alto di varianti istologiche: esistono infatti oltre 40 tumori diversi che colpiscono queste ghiandole.

Tumori benigni delle ghiandole salivari

I tumori benigni più frequenti sono l’adenoma pleomorfo e il tumore di Warthin.

Tumori maligni delle ghiandole salivari

I tumori maligni interessano per il 40-60% le ghiandole parotidi, per il 10% le sottomandibolari, per il 30-50% le sublinguali, e in minor percentuale le più piccole (minori) situate nelle labbra e nella mucosa della bocca e del faringe.

I tipi di tumore maligno prevalenti sono: l’adenoidecistico,l’adenocarcinoma ei tumori misti a cui si aggiungonoi mucoepidermoidi,il carcinoma duttale,il carcinoma ex adenoma pleomorfo, carcinoma linfoepiteliale, carcinoma a piccole cellule e sarcomatoide.

Le cause dello sviluppo dei tumori maligni delle ghiandole salivari non si conoscono e le infezioni virali o l’abitudine al fumo e all’alcol non sembrano avere nessun ruolo, mentre sembra che le radiazioni possano essere un fattore predisponente.

Prognosi del tumore delle ghiandole salivari

La prognosi varia molto in base ai seguenti fattori prognostici principali:

Grandezza del tumore (T)
Dimensioni e il numero dei linfonodi coinvolti (N)
Età
Istotipo
Grading
Sede di insorgenza
Estensione extraghiandolare
Invasione perineurale
Presenza di necrosi
Paralisi del nervo facciale
Condizioni cliniche generali

In generale i pazienti sottoposti a chirurgia-radioterapia raggiungono un controllo di malattia dell’80-90% a 5-10 anni nelle malattie in fase iniziale, e una sopravvivenza del 50% a 10 anni.

Sintomi di allarme per il tumore delle ghiandole salivari

I sintomi di allarme per il tumore delle ghiandole salivari possono essere:

Gonfiore in peggioramento
Presenza di un nodulo all’interno della ghiandola che cresce progressivamente
Deficit neurologici, in particolare del nervo facciale, responsabile dei movimenti dei muscoli del viso
Dolore
Comparsa e progressiva crescita delle ghiandole del collo (linfonodi)

Se entro 2 settimane i sintomi non regrediscono è fondamentale una rapida valutazione specialistica otorino, associata, in caso di sospetto, a indagini radiologiche.

Diagnosi del tumore alle ghiandole salivari

L’esame principale ancora oggi è l’ecografia, esame semplice e poco costoso, che permette anche di fare diagnosi guidando l’agoaspirato, ovvero una puntura del tumore con lo scopo di raccogliere cellule e formulare un sospetto di diagnosi. Purtroppo, però, la buona riuscita dell’esame dipende dall’esperienza di chi lo esegue, pertanto non sempre è adeguato e comunque non permette di vedere le parti più interne delle ghiandole.

La RM risonanza magnetica, molto più che la TC tomografia assiale computerizzata, dà importanti informazioni sulle dimensioni del tumore, coinvolgimento delle strutture vicine come ossa, vasi sanguigni o nervi ed eventuale presenza di linfonodi malati. Inoltre, i recenti progressi tecnologici della risonanza magnetica permettono anche di formulare un sospetto di diagnosi, che tuttavia al momento non può comunque sostituire quella ottenuta con l’agoaspirato.

La biopsia dei tumori delle ghiandole salivari è quasi sempre controindicata, per il rischio di diffondere la malattia nei tessuti circostanti, tipico di questo tipo di tumori. La diagnosi di tumore può essere confermata da un agoaspirato della sede d’origine o, se non possibile, da una agoaspirato del linfonodo (1-2).

Le metastasi inizialmente sono rare, solitamente si presentano dopo anni nel 2-30% dei casi a seconda dello stadio iniziale e dell’istopatologia, mentre sono molto frequenti negli stadi localmente avanzati. L’organo maggiormente interessato è il polmone.

Trattamento del tumore alle ghiandole salivari

Gli approcci terapeutici per la cura dei tumori maligni delle ghiandole salivari possono essere:

Chirurgia
Radioterapia
Chemioterapia
Terapia ormonale

Essendo una malattia rara sono pochi gli studi a disposizione per definire il miglior approccio terapeutico, tuttavia la chirurgia, quando possibile, è la migliore strategia terapeutica per il trattamento dei tumori delle ghiandole salivari. [3] L’intervento ovviamente dipende dalla ghiandola interessata, e consiste nella rimozione di tutta la ghiandola (per tumori di sottomandibolare e sottolinguale) o anche solo di una parte di questa (in caso di tumori della parotide). Nel 20% dei casi può essere necessario rimuovere anche i linfonodi del collo in base alla grandezza della malattia, alla sede e al grado istologico [4).

Oltre all’approccio chirurgico potrebbe essere necessario un completamento con radioterapia (5). Le principali indicazioni alla radioterapia post-operatoria sono le seguenti:

Tumori della parte profonda della parotide
Lesioni di grandi dimensioni (T3-T4)
Residuo microscopico (R1) o macroscopico (R2) dopo chirurgia
Alto grado istologico (G3-G4)
Coinvolgimento dei nervi (invasione perineurale)
Coinvolgimento dei linfonodi
Rottura capsulare (extracapsularità)
Recidiva dopo precedente chirurgia

Negli stadi localmente avanzati, la guarigione è ancora perseguibile ma potrebbe essere necessario associare la chemioterapia alla chirurgia e alla radioterapia in base alle caratteristiche della malattia, al rischio che il tumore torni, all’età e alle altre malattie da cui è affetto il paziente. Invece, in caso di inoperabilità il trattamento da intraprendere è la sola radioterapia (5-7].

In caso di malattia che coinvolge altri organi (metastatica) l’obbiettivo non potrà più essere la guarigione ma sarà la cronicizzazione della malattia mediante: chemioterapia (Terapie a base di cisplatino e adriamicina tipo CAP (cisplatino, adriamicina, ciclofosfamide) o con taxolo (non efficace nel carcinoma adenoidocistico) sono i più utilizzati) o radioterapia delle sedi sintomatiche/a rischio di sanguinamento/frattura.

In alternativa, per gli adenocarcinomi metastatici che esprimono i recettori ormonali un’ulteriore opzione terapeutica sarà l’ormonoterapia fino al massimo della risposta o in base a tollerabilità (8,9).

Mentre per i tumori adenoido-cistici è stato recentemente approvato un farmaco biologico, Lenvatinib, inibitore delle tirosinchinasi che blocca selettivamente la replicazione cellulare.

Ulteriori alternative terapeutiche potrebbero essere ricavate dall’analisi mutazionale di geni come NTRK 1-2-3, BRAF, Her2, RET, la cui mutazione darebbe la possibilità di somministrare ad uso compassionevole o off label dei farmaci specifici per la mutazione stessa.

In particolare, Larotrectinib, in caso di mutazione di NTRK 1-2-3 e Trastuzumab in caso di mutazione di Her2. Da qui l’importanza dello screening mutazionale soprattutto nello stadio avanzato di malattia in modo da poter avvantaggiare il paziente di alternative terapeutiche mirate.

Screening nutrizionale

Il paziente affetto da tumore alle ghiandole salivari dovrebbe essere sottoposto a screening nutrizionale entro quattro settimane dalla diagnosi al massimo. Molto spesso, infatti, gli aspetti nutrizionali sono più trascurati rispetto ad altre attività cliniche tipicamente associate al trattamento dei tumori ma, a seguito di una diagnosi di neoplasia del distretto testa-collo o, più in generale, di una parte del tratto digerente, il successo delle terapie dipende anche dalla precocità con cui il paziente è preso in carico anche da un professionista qualificato in ambito nutrizionale. Gli effetti collaterali di tali trattamenti sono descritti nell’apposita sezione “effetti collaterali”.

Trattamenti futuri per il tumore delle ghiandole salivari

Solitamente per la radioterapia si utilizzano i fotoni X (Merlotti A, Alterio D, Vigna-taglianti R et al. Technical guidelines for head and neck cancer IMRT on behalf of the Italian association of radiation oncology - head and neck working group. Radiat Oncol. 2014;9:264) ma in centri dedicati (in Italia CNAO a Pavia e Trento) sono in studio gli ioni-carbonio che sembrerebbero più efficaci e con minori effetti collaterali in quanto dovrebbero essere mirati sugli organi ammalati e dare meno radiazioni ai tessuti circostanti [Jereczk-Fossa et al, Head Neck 2006, Jensen et al, Radiother Oncol 2016]. Nei casi più aggressivi o in presenza di malattia avanzata non operabile potrebbe essere considerata è in studio anche l’aggiunta di chemioterapia. Sono in corso due studi a livello internazionale di combinazione chemio radiante in fase adiuvante che prevede l’utilizzo di cisplatino in associazione alla radioterapia (vedi clinicaltrials.gov: NCT02776163 e NCT01220583).

Sempre per i pazienti con malattia avanzata inoperabile è in corso uno studio europeo che confronta la chemioterapia con l’ormonoterapia chemioterapia in pazienti con malattia sensibile agli ormoni (NCT01969578).

Inoltre, si sta studiando l’efficacia delle terapie biologiche (Clinical trial information: NCT02675829.) e dell’immunoterapia (NCT02628067, NCT03942653) ma i dati sono ancora in fase precoce e non si possono trarre conclusioni definitive.