Biopsia Fusion Negativa: Scopri il Significato Clinico e il Ruolo Chiave nella Diagnosi del Tumore alla Prostata

La biopsia prostatica rappresenta l'esame diagnostico fondamentale nella diagnosi del tumore della prostata. La diagnosi di carcinoma prostatico è istologica, occorre cioè un prelievo bioptico con conseguente esame istologico per fare una diagnosi. La biopsia è attualmente l’unico esame che consente di stabilire una diagnosi definitiva di tumore della prostata e consiste nel prelievo di piccoli frammenti (frustoli) della ghiandola prostatica da sottoporre ad analisi di laboratorio.

Questa procedura - introdotta ormai alcuni decenni fa - si basa sull’esecuzione di prelievi di tessuto prostatico sotto guida ecografica (biopsia prostatica “eco-guidata”). La guida ecografica è resa possibile dall’utilizzo di sonde transrettali che indirizzano l’ago per la biopsia all’interno della prostata. Nella biopsia sotto guida ecografica il prelievo viene effettuato con un apposito ago guidato da una sonda ecografica.

Limiti della Biopsia Prostatica Tradizionale

La biopsia prostatica eseguita con guida ecografica è una tecnica introdotta circa 25 anni fa da Hodge et al. che viene tutt’ora utilizzata nella maggior parte dei centri urologici. Tale indagine ha infatti permesso al Radiologo di studiare la ghiandola prostatica con una accuratezza diagnostica di gran lunga superiore a quella ecografica. Sino ad alcuni anni fa tale procedura diagnostica veniva effettuata esclusivamente su guida ecografica (biopsia prostatica standard a 10-12 prelievi).

Eseguita per via transrettale o transperineale, prevede l’esecuzione di multipli prelievi secondo uno schema bioptico sistematico. In pratica, i prelievi vengono indirizzati in aree predefinite, secondo un determinato schema. La procedura viene in pratica eseguita alla cieca e questo giustifica la scarsa accuratezza diagnostica. L’ecografia non permette di identificare e di conseguenza pungere aree neoplastiche, che possono risultare indifferentemente ipo-, iso- o iper-ecogene.

Non è difficile intuire che un processo diagnostico di questo tipo abbia dei risvolti negativi. Di conseguenza è possibile che, nonostante sia presente una lesione tumorale, questa non venga colta dai prelievi. Difatti la zona di transizione e la zona centrale della ghiandola non vengono studiate, non essendo sedi di prelievo bioptico. I limiti della biopsia prostatica standard in parte sono stati superati mediante l’aumento del numero di prelievi (biopsia di saturazione). Ciò veniva effettuato in pazienti con sospetto persistente di tumore prostatico ma con prima biopsia standard a dodici prelievi negativa.

Occorre comunque ricordare che una biopsia negativa non significa necessariamente assenza di tumore. E’ intuitivo che, se il tumore o i tumori (il carcinoma prostatico è tipicamente multifocale) sono di piccolo volume, l’ago bioptico può non intercettare la neoplasia. Consapevoli di questa realtà, in caso di primo mapping negativo la biopsia andrebbe ripetuta se:

i valori del PSA sono persistentemente elevati e/o in ascesa;
l’esplorazione rettale è sospetta;
la diagnosi alla prima biopsia è incerta: ASAP (proliferazione microacinare atipica) e/o HG-PIN (neoplasia intraepiteliale) multifocale;
è stato riscontrato un carcinoma intraduttale come unico reperto.

Il risultato del mappaggio è in questi casi un falso negativo. della biopsia in questi casi risulta falsamente negativo.

Risonanza Magnetica Multiparametrica (RM-mp): Una Svolta nella Diagnosi

Oggi fortunatamente disponiamo di una tecnica di imaging molto più potente dell’ecografia nel vedere i tumori prostatici: la risonanza magnetica multiparametrica prostatica (RM-mp). Negli ultimi anni è stato dimostrato che la risonanza magnetica nucleare (RMN) ha enormi potenzialità nella diagnosi del tumore della prostata. Progressi Significativi nell’Imaging della Prostata sono stati fatti negli ultimi anni grazie alla RM multiparametrica che fornisce immagini morfologiche, a elevata risoluzione spaziale attraverso l’utilizzo di sequenze pesate in diffusione (DWI), che valutano la cellularità/aggressività di eventuali lesioni, e sequenze effettuate dopo somministrazione di mezzo di contrasto (DCE), che consentono di dare informazioni sulla perfusione/permeabilità dell’area sospetta migliorando notevolmente la specificità della metodica nella diagnosi del tumore prostatico.

Si tratta di una tecnica che sfrutta il principio delle radiofrequenze e va pertanto considerata una procedura - al pari dell’ecografia - non invasiva (non utilizza infatti radiazioni ionizzanti). La sensibilità della metodica (ovvero la capacità di riconoscere la presenza di un tumore) è risultata estremamente elevata e pari al 90%: 9 tumori prostatici su 10 sono realmente visibili dalla RM-mp. Viene definita “multi-parametrica” perché prevede l’analisi di molteplici parametri relativi alla prostata: oltre alla valutazione morfologica della ghiandola, si studiano anche gli aspetti funzionali e metabolici dei tessuti prostatici in modo da aumentare la capacità di identificare le lesioni tumorali.

Il Sistema PI-RADS

Il sistema PI-RADS (Prostate Imaging Report e Data System), volto a uniformare l’acquisizione, l’interpretazione e il referto della risonanza magnetica multiparametrica. Una delle difficoltà riscontrate dal clinico con la risonanza magnetica della prostata, è l’eterogeneità delle immagini tra i diversi centri. Pertanto, la Società Europea di Radiologia Urogenitale (ESUR) nel 2012 ha pubblicato il sistema. Il sistema PI-RADS definisce la probabilità di individuare un tumore prostatico nell’area presa in esame. I risultati della risonanza sono valutati assegnando ad ogni lesione un punteggio da 1 a 5:

1 e 2: reperti non sospetti;
3: reperto dubbio;
4: reperto sospetto;
5 reperto francamente sospetto.

La RM multiparametrica per lo studio prostatico rappresenta oggi un esame con doppia finalità per l’urologo: diagnostica e stadiante e di monitoraggio. Infatti, è indicata:

nel caso di sospetto clinico-laboratoristico di tumore di prostata (PSA elevato) e una prima serie di biopsie random negative.
nella stadiazione del tumore prostatico, la RM multiparametrica consente di evidenziare o escludere un eventuale interessamento della capsula prostatica e delle vescichette seminali da parte di una lesione già diagnosticata mediante esame bioptico, consentendo un corretto approccio terapeutico;
nel caso in cui, di fronte ad una diagnosi bioptica di tumore a basso rischio di progressione (tumore “clinicamente insignificante”), si decida di optare per la sorveglianza attiva.

La Biopsia Fusion: Un Approccio Mirato

Per utilizzare le informazioni della RM-mp e trasformare le zone sospette in reali bersagli per la biopsia si può ricorrere alla nuova tecnica di fusione (“fusion”) delle immagini della risonanza con quelle ecografiche. Sfruttando l’elevata sensibilità della risonanza magnetica multiparametrica nell’individuare le zone sospette per la presenza del tumore, questa nuova procedura bioptica consente di eseguire prelievi estremamente precisi e mirati. In questo caso l’immagine della prostata ottenuta in RM multiparametrica viene sovrapposta - “fusa” - con analoga immagine ottenuta con l’ecografia. Programmi dedicati consentono di realizzare questa sovrapposizione di immagini permettendo al clinico di eseguire biopsie sotto guida ecografica in aree identificate dalla RM multiparametrica e disegnate sull’immagine ecografica.

Esiste la possibilità di eseguire la biopsia della prostata direttamente sotto guida RMN, eseguendo cioè i prelievi quando il paziente è all’interno dell’apparecchiatura per la RMN. L'esecuzione di una biopsia prostatica basata solo sui prelievi mirati può essere sicuramente considerata nei pazienti con una precedente biopsia prostatica negativa. Gli ecografi di ultima generazione permettono, inoltre, di aumentare ulteriormente la precisione della metodica in quanto garantiscono la persistenza durante l’intera procedura della perfetta fusione delle immagini eco-RM. La metodica risulta però molto costosa, sia per la tecnologia che per il tempo richiesti.

La possibilità di fusione delle immagini è resa possibile dalla messa a punto di apparecchi ecografici di ultima generazione in cui è possibile “caricare” e integrare quanto riscontrato dalla RM-mp. In campo clinico la tecnologia di fusione delle immagini RMN e ecografiche è un prodotto dell’ultimo decennio, che ha già trovato impiegato in neuroradiologia. La nuova tecnica di biopsia prostatica con fusione di immagini eco-RM sta rivoluzionando il percorso diagnostico nei pazienti con sospetto tumore della prostata.

Come si Esegue la Biopsia Fusion

Si importano le immagini della RM-mp all’interno dell’hardware dell’ecografo. La sincronizzazione delle immagini della RM multiparametrica con le immagini ecografiche consente di effettuare dei prelievi mirati della zona sospetta (in genere 2-3 prelievi). Si introduce la sonda ecografica transrettale. Anche in caso di biopsia prostatica mirata con tecnica fusion, la sonda ecografica viene introdotta attraverso il retto. Utilizzando alcuni riferimenti anatomici ben visibili in entrambe le immagini (eco e RM) si fa in modo che ci sia una perfetta corrispondenza spaziale tra ciò che si vede nelle due finestre del monitor.

Si procede a questo punto all’esecuzione dell’anestesia locale e successivamente a quella dei prelievi bioptici. A questo punto - azionando un apposito comando - avviene la procedura software di fusione delle immagini ecografiche con quelle ottenute dalla risonanza magnetica. In tal modo possiamo navigare ecograficamente nella prostata del paziente individuando sull’immagine ecografica le aree da biopsiare e procedere con grande accuratezza e precisione all’attività di prelievo.

L'Importanza di Integrare le Tecniche

Nei pazienti alla prima biopsia prostatica sembra invece ancora prematuro abbandonare definitivamente i prelievi standard: in queste situazioni la biopsia mirata può integrare quella tradizionale. Al momento, nell’attesa di una maggiore diffusione della metodica, con apparecchi e radiologi dedicati, appare prudente associare le biopsie sistematiche a quelle mirate. Questo deriva dal fatto che le metodiche di fusione basate sulla risonanza sono di recentissima introduzione e ancora gravate da un minimo margine di errore. Nella maggior parte dei casi viene successivamente eseguito un concomitante campionamento del resto della ghiandola prostatica mediante prelievi casuali con tecnica a sestanti, in modo da ottenere comunque una mappatura quanto più accurata possibile, in vista di un eventuale trattamento, nel caso in cui venga diagnosticato un tumore della prostata.

Tale tecnica viene definita “FUSION” vista la capacità offerta da questo sistema di fondere le immagini ecografiche con quelle della Risonanza precedentemente studiate. Il punto chiave della tecnica è quello della fusione. Gli ecografi di ultima generazione permettono, inoltre, di aumentare ulteriormente la precisione della metodica in quanto garantiscono la persistenza durante l’intera procedura della perfetta fusione delle immagini eco-RM. Se la fusione spaziale è avvenuta in modo preciso, i prelievi bioptici risulteranno perfettamente centrati all’interno delle zone sospette identificate dalla RM-mp. La MpMRI e successiva biopsia stereotassica costituiscono sempre più spesso delle indagini di prima linea, vista l’ampia diffusione della risonanza magnetica multiparametrica nelle Radiologie italiane ed il conseguente aumento di prescrizioni dell’esame radiologico da parte degli Urologi già ai primi sospetti di malattia prostatica.

Alcuni autori hanno proposto di eseguire la Risonanza Magnetica multiparametrica nei pazienti naive, ovvero i pazienti mai sottoposti a biopsia prostatica, per aumentare il rilevamento di tumori aggressivi e ridurre l’over-detection dei foci non significativi. Purtroppo, al momento, nel nostro Paese ciò non è proponibile per motivi economici e di disponibilità di apparecchi, ma soprattutto di radiologi dedicati. Pertanto l’utilizzo della RMm viene riservata a pazienti con almeno un precedente mappaggio prostatico tradizionale negativo, ma con sospetto di avere un carcinoma.

Vantaggi della Biopsia Fusion

I risultati ottenuti in termini di accuratezza diagnostica sono così elevati che alcuni nuovi protocolli di biopsia prostatica prevedono di eseguire i prelievi solo nelle aree sospette individuate dalla RM-mp. La Fusion Biopsy su lesioni sospette (targeted-biopsy) ha dimostrato una maggiore sensibilità diagnostica rispetto alla biopsia prostatica tradizionale eseguita sotto guida ecografica (systematic biopsy, 12 prelievi): l’accuratezza diagnostica passa dal 30% circa del mappaggio tradizionale al 70% con la fusion. Tutto ciò senza dimenticare la superiorità diagnostica nell’identificare i tumori clinicamente significativi (80%). L’introduzione e la sempre maggiore diffusione della Risonanza Magnetica Multiparametrica (mpMRI) ha costituito una svolta nella diagnosi del tumore prostatico.

L’operatore durante la procedura sovrappone (“fonde”) le immagini ecografiche su quelle della mpRMI in tutte le proiezioni della prostata (sagittale, coronale e assiale) in modo da ottenere un modello tridimensionale della ghiandola e delle lesioni sospette. L’accuratezza diagnostica dei tumori più aggressivi è maggiore, insieme alla possibilità di una migliore gestione della malattia. Mediante questa metodica riusciamo a diagnosticare in anticipo rispetto ad un tempo le neoplasie prostatiche clinicamente significative consentendo di ottenere elevati tassi di guarigione. Tale tecnica viene definita “FUSION” vista la capacità offerta da questo sistema di fondere le immagini ecografiche con quelle della Risonanza precedentemente studiate. La “detection rate” delle biopsie eseguite tramite tale tecnica rispetto alla biopsia standard sale dal 35 al 50-60% considerando tutti i gradi di PIRADS delle lesioni alla mpMRI.

Effetti Collaterali e Rischi

Le complicanze più frequenti sono rappresentate dalla presenza di perdite di sangue nelle urine (“ematuria”), nel liquido seminale (“emospermia”) o dal retto (“proctorragia”). Le complicanze più frequenti sono rappresentate dalla presenza di perdite di sangue nelle urine (“ematuria”), nel liquido seminale (“emospermia”) o dal retto (“proctorragia”). Ma la loro incidenza è risultata più bassa.

Nella biopsia transrettale esiste un rischio di infezioni urinarie dovute al passaggio di germi presenti nel retto verso la ghiandola prostatica. Nella biopsia transrettale esiste un rischio di infezioni urinarie dovute al passaggio di germi presenti nel retto verso la ghiandola prostatica. In rari casi può verificarsi una prostatite acuta con fastidiosi sintomi urinari fino alla ritenzione urinaria e necessità di posizionare temporaneamente un catetere vescicale. In rari casi può verificarsi una prostatite acuta con fastidiosi sintomi urinari fino alla ritenzione urinaria e necessità di posizionare temporaneamente un catetere vescicale.

Conclusioni

Al momento non è chiaro se una RMm negativa possa giustificare l’omissione dell’esecuzione di una biopsia.