La diagnosi della celiachia poggia su quattro pilastri e si raggiunge in quattro step. A una prima anamnesi della sintomatologia fanno seguito le analisi sierologiche e istologiche.
Anamnesi e Analisi Sierologiche
La fase di anamnesi si articola in anamnesi familiare classica e anamnesi nutrizionale mirata dell’alimentazione contenente glutine del paziente. In questa fase si approfondisce il quadro clinico della patologia. Il test sierologico di elezione per lo screening rimane il dosaggio IgA-TG2.
Per quanto riguarda bambini e adolescenti, il documento ESsCD consiglia uno screening sierologico nei casi di: diarrea cronica o intermittente, ritardo nella crescita, calo ponderale, ritardo della pubertà, amenorrea, anemia da carenza di ferro, nausea o vomito ricorrenti, dolore addominale cronico, costipazione cronica, stanchezza cronica, stomatiti aftose ricorrenti, dermatite erpetiforme con eruzione cutanea, fratture in assenza di traumi/osteopenia/osteoporosi, parametri epatici alterati.
Il test HLA e la presenza di sintomatologia non sono più criteri obbligatori per effettuare una diagnosi in assenza di biopsia.
Alle analisi sierologica e istologica fa seguito l’esclusione degli alimenti contenenti glutine dalla dieta del paziente. La diagnosi della celiachia è confermata se il quadro sintomatologico migliora e se una nuova analisi sierologica mostra che gli anticorpi rispondono all’eliminazione del glutine.
Biopsia Duodenale: Gold Standard Diagnostico
Nel soggetto adulto, il gold standard per la diagnosi rimane la biopsia duodenale, da eseguire in caso di sierologia positiva, anche se il duodeno appare normale all’esame endoscopico, e da replicare in almeno 4 campionamenti, ai quali è possibile aggiungerne 2 a livello del bulbo duodenale per aumentare il successo diagnostico. Nell’adulto, a distanza di 1-2 anni dall’adozione di una dieta gluten free, può essere utile ripetere la biopsia per verificare la ‘guarigione’ della mucosa, specialmente nei pazienti sopra i 40 anni o in soggetti che hanno avuto manifestazioni iniziali molto severe. Una biopsia di follow-up è necessaria anche in caso di mancata risposta alla dieta gluten free.
È fondamentale la valutazione istologica della atrofia dei villi nella biopsia intestinale eseguita durante la gastroscopia (esofago-gastro-duodeno-scopia). I familiari di pazienti celiaci si debbono sottoporre a visita specialistica dal Gastroenterologo (screening per valutazione di morbo celiaco).
Il gold standard diagnostico è dunque l’esame istologico della mucosa del piccolo intestino, eseguendo biopsie della mucosa del duodeno.
Classificazione di Marsh e Oberhuber
Le alterazioni istologiche osservate in questi campioni vengono valutate secondo la classificazione di Marsh. Tipici per la celiachia sono un aumento dei linfociti intraepiteliali (IEL) una ipertrofia/iperplasia e un allungamento delle cripte. Nei soggetti celiaci, i villi intestinali tendono a essere più corti, ridotti o del tutto assenti.
Per una migliore definizione diagnostica e per poter esprime una classificazione della celiachia, occorre eseguire, sul campione di tessuto di mucosa duodenale, l’immunoistochimica per la ricerca dei linfociti CD3, determinando la quota dei linfociti T intraepiteliali, in rapporto al numero di 100 enterociti.
La definizione istopatologica permette la classificazione della celiachia secondo Marsh (Classificazione di Marsh):
- Lesione di tipo I o infiltrativa
- Villi architetturalmente nei limiti morfologici della norma (normale rapporto villo/cripta =3/1)
- Incremento del numero dei linfociti intraepiteliali (superiore a 25 ogni 100 cellule epiteliali)
- Lesione di tipo II o iperplastica
- Villi architetturalmente nei limiti morfologici della norma (come tipo 1)
- Incremento del numero dei linfociti intra- epiteliali (superiore a 25 ogni 100 cellule epiteliali)
- Iperplasia degli elementi ghiandolari con aspetto rigenerativo degli elementi ghiandolari evidenziata da riduzione dell’attività mucipara e da aumento del numero delle mitosi
- Lesione di tipo III o distruttiva
- Atrofia dei villi di grado variabile associata ad iperplasia delle cripte ghiandolari;
- Enterociti di superficie di altezza ridotta, con brush-border irregolare e talora vacuoli citoplasmatici;
- Incremento del numero dei linfociti intraepiteliali (come lesione tipo I e II).
È stata proposta una modifica a tale schema da parte di Oberhuber e coll. che hanno suddiviso la lesione tipo 3 di Marsh in tre sottogruppi. Classificazione di Marsh - Oberhuber:
- 3a) Villi con lieve atrofia ed incremento patologico dei linfociti intraepiteliali.
- 3b) Atrofia dei villi di grado moderato ed incremento patologico dei linfociti intraepiteliali.
- 3c) Atrofia totale dei villi ed incremento patologico dei linfociti intraepiteliali
Sempre su questa linea e nel tentativo di semplificare e di uniformare il lavoro degli anatomopatologi e facilitare il rapporto tra patologi e clinici è stata proposta recentemente una nuova versione della classificazione istologica da parte del prof. Corazza e del dott. Villanacci, in particolare le lesioni che caratterizzano la malattia celiaca sono state divise in due categorieNon-atrofica (grado A) e Atrofica (grado B) e quest’ultima è stata ulteriormente suddivisa in Grado B1 in cui il rapporto villo/cripta è meno di 3/1, con villi ancora individuabili, e Grado B2 in cui i villi non sono più individuabili.
La lesione Grado A è caratterizzata dall’incremento patologico del numero dei linfociti intraepiteliali meglio riconosciuto dall’impiego di tecniche immunoistochimiche.
Diagnosi Differenziale e Test Aggiuntivi
Un’altra diagnosi differenziale per la celiachia è quella con l’allergia al frumento. In questi casi dubbi è opportuno seguire una flow chart diagnostica, che preveda l’esclusione di una patologia allergica, procedendo al dosaggio ematico delle IgE (Prist e Rast) e anche ai Prick test.
E ancora bisogna considerare la possibilità della “sensibilità non celiaca al glutine” (o “gluten sensitivity”). Da questa si differenzia, sostanzialmente, per la mancanza dell’auto-immunità, che s’innesca nel morbo celiaco.
In casi particolari, si può eseguire la ricerca di anticorpi anti-transglutaminasi, direttamente sulla mucosa duodenale. Infatti, essi vengono prodotti esclusivamente da parte dei linfociti della mucosa intestinale. Il loro passaggio nel siero avviene successivamente e consente la diagnosi della malattia con il loro dosaggio ematico.
Nella pratica clinica è possibile utilizzare questi concetti, sottoponendo a biopsia intestinale Pazienti con diagnosi dubbia e mettendola in coltura “in vitro” con gliadina. Questo esame è definito di “challenge in vitro”, cioè della coltura duodenale in vitro.
Linee Guida ESPGHAN e Algoritmi Diagnostici
Le nuove linee guida ESPGHAN del 2012, pur prevedendo in alcune condizioni la possibilità di non praticare la biopsia intestinale, dettano regole precise per l’esecuzione e l’interpretazione della stessa biopsia.
Per la diagnosi istologica, potendosi trattare di lesioni “patchy” ‒ cioè di severità differente nelle diverse aree del duodeno ‒ è raccomandato l’utilizzo dell’esofago-gastro-duodenoscopia, con conseguente possibilità di raccogliere biopsie multiple, almeno 4 a livello della II o III porzione del duodeno e almeno 1 a livello del bulbo duodenale, che può rappresentare l’unica sede coinvolta dal danno intestinale.
Viene pertanto sconsigliato il ruolo della biopsia mediante “capsula”, la quale sebbene meno invasiva, raccogliendo un solo frammento bioptico, rischia di non identificare lesioni “patchy”.
La classificazione proposta dalle linee guida ESPGHAN per distinguere l’entità del danno intestinale è quella di Marsh, che va dal grado 1 (presenza di infiltrato infiammatorio con >25 linfociti intraepiteliali/100 cellule epiteliali), al grado 2 (iperplasia delle cripte con incrementato indice mitotico) al grado 3 a/b/c (presenza di atrofia dei villi di grado lieve/moderato/grave).
Mentre il riscontro di lesione di grado 2-3, associato a positività anticorpale, è altamente predittivo di MC, lesioni di grado 1 sono scarsamente specifiche e non patognomoniche, potendosi riscontrare anche in una varietà di altre patologie. In questi casi metodiche diagnostiche aggiuntive per la diagnosi di MC sono la conta dei linfociti γδ intraepiteliali mediante immunoistochimica (la cui ricerca richiede tuttavia un frammento bioptico congelato in OCT) e la ricerca dei depositi di IgA anti-TG2 a livello mucosale in immunofluorescenza.
Le nuove linee guida ESPGHAN prevedono due algoritmi diagnostici: uno per i pazienti sintomatici, il secondo per quelli asintomatici, ovvero pazienti appartenenti a gruppi a rischio che si sottopongono a screening.
Follow-up e Terapia
La terapia della celiachia consiste in una dieta rigorosamente priva di glutine.
Alla diagnosi, la visita medica dovrebbe comprendere una valutazione clinica e dello stato di nutrizione, accompagnata da test quali emocromo, ferro, folati, vitamina B12, funzionalità tiroidea, enzimi epatici, calcio, fosfati, vitamina D e densitometria ossea.
Per la salute delle ossa, sono fondamentali le misurazioni di calcio, fosfatasi alcalina e vitamina D, e la densitometria ossea (DEXA), da eseguire non oltre i 30-35 anni. La densitometria deve essere ripetuta dopo 5 anni in caso di valori normali e ogni 2-3 anni in presenza di problematiche.
Per quanto riguarda la dieta, ai pazienti deve essere fatto un counselling iniziale, con la raccomandazione di consultare uno specialista in materia: una dieta non seguita adeguatamente può infatti sfociare in carenze nutrizionali e - nei casi più gravi - essere un fattore di rischio perlinfomi e gravidanze con esito avverso.
Per favorire un’adeguata qualità di vita, risulta importante anche incoraggiare i pazienti nell’aderire ad associazioni o gruppi di pazienti e fornire un supporto psicologico nel primo anno dalla diagnosi.
Condizioni Cliniche e Test Raccomandati
Le linee guida raccomandano i test sierologici per la ricerca della MC in tutte le condizioni cliniche elencate di seguito:
- Familiari di I grado di pazienti celiaci
- Diarrea cronica
- Perdita di peso non spiegabile da altra causa
- Anemia da carenza di ferro
- Deficit di ferro, acido folico e vitamina B12
- Scarsa crescita nei bambini
- Stipsi ostinata nel bambino
- Sintomi compatibili con sindrome da intestino irritabile
- Dolori addominali ricorrenti
- Nausea, vomito ricorrente
- Colite microscopica
- Ulcerazioni aftose ricorrenti / difetti dello smalto dentale
- Transaminasi epatiche elevate altrimenti inspiegabili
- Dermatite erpetiforme
- Tiroidite di Hashimoto e malattia di Graves
- Psoriasi o altre lesioni cutanee diverse dalla DH
- Altre malattie autoimmuni (ad es. gastrite autoimmune, epatite autoimmune, colangite biliare primitiva, sindrome di Sjögren, DMT1)
- Iperamilasemia-iperenzimemia pancreatica non spiegata
- Deficit di IgA
- Osteopenia / osteoporosi
- Atassia o neuropatia periferica inspiegabile
- Epilessia
- Infertilità, aborto spontaneo ricorrente, menarca tardivo, menopausa precoce
- Sindrome da stanchezza cronica, fibromialgia
- Iposplenismo o asplenia funzionale
- Sindrome di Down o di Turner o di Williams
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