L'epatotossicità indotta da farmaci (Drug-induced liver injury, DILI) è una causa comune di danno epatico ed il motivo più frequente di revoca dell’autorizzazione alla commercializzazione di un farmaco negli Stati Uniti.
Gli autori di uno studio hanno revisionato dati clinici rilevanti per danno epatico indotto-da-farmaci ed hanno fornito raccomandazioni per la pratica clinica. Sono stati revisionati 158 reports, che comprendevano 88 case reports, 38 articoli originali e 32 reviews.
Risultati dello Studio
Sebbene i dati sul danno epatico indotto-da-antidepressivi siano scarsi, lo 0.5%−3% dei pazienti trattati con antidepressivi può sviluppare innalzamenti medi asintomatici dei livelli di transaminasi sieriche (in particolare della ALT). Tutti gli antidepressivi possono indurre epatotossicità, specialmente in pazienti anziani o in pazienti in politerapia. Il danno epatico è, in molti casi, idiosincratico ed imprevedibile, ed è correlato, in genere, al dosaggio del farmaco. L’intervallo tra l’inizio del trattamento e l’insorgenza del danno epatico è in genere tra alcuni giorni e 6 mesi.
Il danno epatico indotto-da-antidepressivi minaccioso per la vita è stato descritto come danno epatico fulminante o morte. Le lesioni sottostanti sono spesso di tipo epatocellulare e meno frequentemente di tipo colestatico o misto. Tossicità crociata è stata descritta soprattutto per gli antidepressivi triciclici e tetraciclici.
Antidepressivi a Rischio e a Basso Rischio di Epatotossicità
Gli antidepressivi associati al rischio maggiore di epatotossicità sono gli inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO), gli antidepressivi triciclici/tetraciclici, iproniazide, nefazodone, fenelzina, imipramina, amitriptilina, duloxetina, bupropione, trazodone, tianeptina, e agomelatina. Gli antidepressivi che sembrano avere il potenziale più basso di epatotossicità sono citalopram, escitalopram, paroxetina, e fluvoxamina.
Danno epatico grave o minaccioso per la vita è stato riportato per alcuni antidepressivi, compresi IMAO, antidepressivi triciclici/tetraciclici, venlafaxina, duloxetina, sertralina, bupropione, nefazodone, trazodone, e agomelatine.
Incidenza di DILI con Diversi Antidepressivi
Uno studio osservazionale ha rivelato che i tassi di incidenza di DILI erano più alti durante il trattamento con mianserina (0,36%), agomelatina (0,33%), e clomipramina (0,23%). La più bassa probabilità di DILI si è verificata durante il trattamento con SSRI ([0,03%), in particolare escitalopram [0,01%], citalopram [0,02%], e fluoxetina [0,02%]).
Sintomi Clinici Comuni di DILI
I sintomi clinici più comuni erano nausea, affaticamento, perdita di appetito e dolore addominale.
Importanza del Monitoraggio e della Prevenzione
Sebbene non sia stata chiaramente dimostrata una relazione dose-risposta, è meglio attenersi al dosaggio minimo efficace di antidepressivi per ridurre il rischio di danno epatico. Gli antidepressivi ad alto potenziale di epatotossicità dovrebbero essere usati con cautela in pazienti anziani, in pazienti in politerapia, in pazienti che abusano di alcool o fanno uso di sostanze illecite, o i pazienti con evidente malattia epatica cronica.
Uno screening sistematico pre-terapia, e la regolare valutazione degli enzimi epatici durante il trattamento potrebbero essere utili per gli antidepressivi a più alto rischio di epatotossicità e per i pazienti con fattori di rischio noti. E’ anche importante informare i pazienti che assumono antidepressivi circa la possibilità di anormalità epatiche, per incoraggiarli a riportare qualsiasi sintomo clinico suggestivo di problemi epatici. La sorveglianza delle transaminasi è lo strumento più utile per individuare il DILI, ed essenziale la immediata sospensione del farmaco responsabile.
Risultati di uno Studio Caso-Controllo Italiano
È stato condotto uno studio multicentrico in nove ospedali italiani, da ottobre 2010 a gennaio 2014, nell’ambito del progetto di studio DILI-IT (Drug-Induced Liver Injury in Italy). Sono stati inclusi 17 casi esposti agli antidepressivi e combinati con 99 controlli. Rispetto al non uso, l’uso corrente di antidepressivi era associato a rischio di danno epatico aumentato in maniera significativa (OR aggiustato, ORADJ, 1.84; IC 95% 1.02-3.32). In particolare, è stato osservato un aumentato, ma non significativo, rischio di sviluppare danno epatico con citalopram, un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (ORADJ 1.82; IC 95% 0.60-5.53).
Tabella: Incidenza di DILI con Antidepressivi Selezionati
| Antidepressivo | Tasso di Incidenza di DILI |
|---|---|
| Mianserina | 0,36% |
| Agomelatina | 0,33% |
| Clomipramina | 0,23% |
| SSRI (Generale) | 0,03% |
| Escitalopram | 0,01% |
| Citalopram | 0,02% |
| Fluoxetina | 0,02% |
Nota: I dati nella tabella si basano su uno studio osservazionale specifico e possono non riflettere la situazione generale.
In tutte le fasi dei trial clinici dovrebbero essere disponibili e pubblicati i risultati relativi alla tossicità epatica da antidepressivi.
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