Scopri Come Gli Antibiotici Influenzano la Glicemia: Effetti Collaterali e Interazioni da Non Ignorare!

L’antibiotico di per sé non incide sull’aumentare della glicemia. Le infezioni, indipendentemente dall’assunzione di antibiotici, possono causare un aumento temporaneo della glicemia. Possiamo anche affermare che l’aumentare della glicemia può essere letto come un campanello d’allarme.

Alcune volte la glicemia alta può anticipare l’insorgenza di stati febbrili. Discorso diverso se si stanno assumendo farmaci, come il cortisone ad esempio, per infezioni più gravi. Il cortisone nelle sue caratteristiche può portare ad alterare i livelli di glicemia.

Interazione tra Antibiotici e Farmaci Antidiabetici

Alcuni antibiotici possono interferire con l’azione di alcuni farmaci antidiabetici orali, come i sulfamidici. Questo può portare a un aumento della glicemia in alcuni pazienti. Se sei diabetico e stai assumendo antibiotici, è importante monitorare attentamente i livelli di glicemia. Se noti un aumento significativo della glicemia durante l’assunzione di antibiotici, informa il tuo medico curante.

Farmaci che possono influenzare la glicemia

«Mi è venuto il diabete per colpa di un farmaco», affermano molte persone. «Sì, può succedere: alcune categorie di farmaci prescritti per terapie di lunga durata, in modo diversi, hanno come effetto secondario un marcato aumento della glicemia», risponde Carlo Bruno Giorda, responsabile della Struttura complessa di Malattie Metaboliche e Diabetologia della Asl Torino 5, «in alcuni casi il pancreas riesce a reagire alla ‘sfida’ posta dal farmaco e mantenere comunque la glicemia nella norma, in altri casi dà luogo a quello che possiamo definire un ‘diabete temporaneo’.

Finché dura la somministrazione del farmaco, per esempio a base di cortisonici, le glicemie tendono a restare sopra i livelli ‘di guardia’ per poi abbassarsi quando la cura termina o è sospesa. Più frequente il caso in cui la terapia slatentizza un equilibrio già instabile, è la ‘goccia che fa traboccare il vaso’ e anticipa un diabete che forse prima o poi si sarebbe manifestato comunque.

«Questi effetti sono ben noti ai Medici di Medicina Generale e agli specialisti che prescrivono queste terapie», sottolinea Fabio Baccetti che lavora presso la SSD di Diabetologia e Malattie Metaboliche a Massa e Carrara, «il fatto è che stiamo parlando di terapie efficacissime che non hanno alternative valide.

Corticosteroidi

I più comuni sono i corticosteroidi o cortisonici. «Sono principi attivi simili al cortisone naturalmente prodotto dall’organismo. Oltre a essere un potente anti-infiammatorio, il cortisone ha una azione esattamente opposta a quella dell’insulina», spiega Baccetti che presiede la Sezione regionale Toscana della Associazione Medici Diabetologi, «è il cortisone per esempio che poche ore prima del risveglio e nei momenti di stress aumenta naturalmente la quota di glucosio nel sangue».

Cosa si può fare? «Prima di tutto il medico che prescrive cortisonici per terapie di lunga durata valuterà il rischio che il paziente ha di sviluppare il diabete sulla base dei consueti fattori di rischio, poi potrà raccomandare l’esercizio fisico e una alimentazione povera di zuccheri semplici e un frequente controllo anche domiciliare della glicemia», nota Giorda che è stato presidente della Associazione Medici Diabetologi nel biennio 2011-2013.

«Può chiedere alla persona di effettuare periodici controlli della glicemia, se la glicemia supera i livelli di guardia si può impostare una terapia con metformina o nei maschi con pioglitazone.

Anti-psicotici

I farmaci anti-psicotici invece portano al diabete come conseguenza del rapido aumento di peso. L’effetto è rilevante, anche se è un po’ meno marcato nei farmaci ‘atipici’ o di seconda generazione. E il rapido aumento di peso facilita la comparsa del diabete.

Cosa si può fare? «Questi farmaci curano disturbi molto seri, invalidanti e pericolosi per il soggetto, nota Baccetti che nel XIX Congresso della Associazione Medici Diabetologi tenuto a Roma nel maggio 2013 ha presieduto una sessione dedicata proprio all’effetto diabetogeno di questi farmaci.

«Sicuramente lo psichiatra raccomanderà di ridurre l’effetto obesiogeno del farmaco con una pratica di esercizio fisico e con una alimentazione moderata. Nella sessione che ho presieduto a Roma il collega svedese Lindh ha presentato dati che mostrano come la contemporanea somministrazione di Metformina in questi soggetti, seppur non ancora diabetici, ne riduca il rischio di sviluppare la malattia grazie all’azione sul peso e soprattutto sull’insulino resistenza.

In un paziente che ha un forte rischio di sviluppare diabete gli psichiatri potrebbero valutare in certo casi se passare dai farmaci antipsicotici classici (fenotiazine, butirrofenoni, tioxanteni: ad esempio aloperidolo, cloropromaziona, clotiapina, promazina) a quelli atipici o di seconda generazione che possono avere effetti secondari meno marcato come Clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidone o ziprasidon.

Lo stesso discorso vale per gli inibitori della proteasi e della transcrittasi inversa che hanno permesso alle persone HIV positive di tenere sotto controllo quella gravissima e spesso mortale sindrome che è l’Aids. «Questi farmaci hanno un effetto iperglicemizzante in quanto riducono la secrezione di insulina da parte della betacellula, e perché pare agiscono su quei ‘canali’ che fanno entrare il glucosio nelle cellule, detti GLUT 4, rallentandone l’azione, ma d’altra parte tengono letteralmente in vita il paziente.

Diuretici tiazidici e beta bloccanti

Il punto di equilibrio è meno chiaro per farmaci che non ‘salvano la vita’ ma contribuiscono a controllare dei fattori di rischio e che hanno delle alternative. È il caso dei diuretici tiazidici (Clorotiazide, Clortalidone, Idroclorotiazide, Triclormetiazide, Idroflumetazide, Metolazone, Chinetazone).

Sono i ‘grandi vecchi’ tra i farmaci contro la pressione e i beta bloccanti di prima generazione. I tiazidici non sono i farmaci di prima scelta nel trattamento dell’ipertensione nel diabete e nelle persone a rischio di diabete”, ricorda Baccetti ma possono essere utilizzati in aggiunta ad altri farmaci per raggiungere gli obiettivi pressori.

I timori sull’effetto diabetogeno delle statine sono invece molto limitati.

Cosa si può fare

Lo specialista che prescrive per lungo tempo farmaci che possono ‘far venire il diabete’ deve prendere in considerazione questi aspetti «dovrebbe mettere in guardia il paziente e consigliargli di modificare le sue abitudini di vita, aumentando l’esercizio fisico e riducendo le quantità di calorie in modo da compensare almeno in parte l’effetto dei farmaci che sta per prescrivere.

Dovrebbe anche consigliare al paziente di monitorare non occasionalmente la sua glicemia sia a digiuno sia a due ore dal pasto», nota Giorda che presiede il Centro Studi e Ricerche dell’AMD, «sicuramente io consiglierei al paziente che non ha ricevuto una informazione precisa su questo aspetto della terapia di rivolgersi al Medico di Medicina Generale e chiedergli aiuto e consiglio su come contrastare gli effetti diabetogeni della terapia che comunque deve seguire. Un accesso diretto alla specialistica potrebbe essere improprio.

Come past president di AMD devo dire che c’è attenzione da parte delle società scientifiche non diabetologiche verso questo tema. Il congresso AMD che ha chiuso il mio biennio come presidente ha previsto ed era forse la prima volta una sessione sugli effetti diabetogeni delle terapie con antipsicotici.

Certo questo temi ‘di frontiera’ rischiano di risultare un poco marginali sia per noi diabetologi sia per gli psichiatri o per gli immunologi e le altre società scientifiche.

Fluorochinoloni e alterazioni della glicemia

In America e in Canada la ditta produttrice di gatifloxacina, uno degli ultimi fluorochinoloni, ha ritirato dal commercio il proprio prodotto. Il ritiro è successivo ad alcune dear doctor letters che ne sconsigliavano l’utilizzo in pazienti diabetici a causa di gravi ipo o iperglicemie.

Effettuando una ricerca in letteratura si è appurato che tutti i fluorochinoloni presentano effetti collaterali legati al metabolismo del glucosio ed ipo e iperglicemia sono un effetto avverso noto, anche se raro associato al trattamento con fluorochinoloni.

In una Adverse Reaction Newsletter pubblicata nei primi giorni del 2007, le Autorità sanitarie candesi riportano di aver ricevuto, dal 1997 a giugno 2006, 22 segnalazioni di alterazioni della glicemia associate al trattamento con levofloxacina. Nella maggior parte dei casi è stata segnalata la comparsa di ipoglicemia, ma in alcuni pazienti si è manifestata iperglicemia o entrambe le condizioni. In un caso l'assunzione di levofloxacina si è associata alla comparsa di diabete mellito.

L’analisi mostra come "le alterazioni glucidiche" siano un effetto di classe meno raro di quanto riportato nelle schede tecniche.- Coblio N. et al. Fda fa modificare le loro etichette e raccomandazioniI fluorochinoloni, antibiotici usati per trattare molte infezioni batteriche negli adulti, come bronchiti, sinusiti e polmoniti, aumentano il rischio di effetti collaterali per la salute mentale e il livello di zuccheri nel sangue.

Per questo la Food and Drug Administration (Fda), l'agenzia Usa che regola i farmaci, ha deciso di chiedere che le loro etichette vengano modificate, rafforzando le avvertenze su questi pericoli. Tra i farmaci in questione ci sono levofloxacina, ciprofloxacina, moxifloxacina, ofloxacina, gemifloxacina e delafloxacina, di cui esistono oltre 60 versioni generiche.

Nei nuovi bugiardini andranno quindi indicati, separatamente da quelli per il sistema nervoso centrale, gli effetti collaterali per la salute mentale, come disturbi all'attenzione, disorientamento, agitazione, nervosismo, problemi di memoria e deliri.

Circa gli zuccheri nel sangue, ci sono stati casi di ipoglicemia nelle persone che hanno preso questi antibiotici, e quindi andrà indicato il rischio di coma ipoglicemico. Non è la prima modifica alle indicazioni sui fluorochinoloni che fa l'Fda: nel 2008 aveva segnalato il possibile rischio di tendinite e rottura del tendine, nel 2011 un peggioramento dei sintomi della miastenia (cioè un indebolimento dei muscoli), e nel 2013 il rischio di danni seri ai nervi.

Antibiotici e sviluppo del diabete di tipo 2

Uno studio case-control ha investigato la possibile implicazione degli antibiotici nello sviluppo del diabete mellito di tipo 2 e, quando identificata una responsabilità, accertato l’effettiva dipendenza dall’assunzione di specifici farmaci.

La ricerca è stata condotta su 5,6 milioni di casi riportati nella popolazione danese durante il periodo compreso fra Gennaio 2000 e Dicembre 2012; una combinazione di tutti i dati registrati nel Danish National Prescription Registry, il Danish National Registry of Patients and il Danish Person Registry.

La valutazione del tasso di probabilità (OR) per l’associazione fra antibiotici e diabete di tipo 2 ha rivelato un OR particolarmente superiore nei casi in cui erano somministrati antibiotici battericidi ed a spettro-ristretto rispetto a quelli in cui erano usati antibiotici batteriostatici e ad ampio-spettro; non è stata tuttavia riscontrata una chiara associazione fra il diabete di tipo 2 ed una specifica classe di antibiotici.

I risultati riportati nell’articolo forniscono quindi delle iniziali prove sul coinvolgimento degli antibiotici nello sviluppo del diabete di tipo 2; i ricercatori ritengono però necessari ulteriori studi per la valutazione degli effetti degli antibiotici a lungo termine sul metabolismo dei lipidi e del glucosio, e dell’aumento di peso corporeo.K.H. Mikkelsen, F.K. Knop, M. Frost, J. Hallas, A. Focus Farmacovigilanza 2013;79(11):3

Caso clinico: Effetti collaterali di Azitromicina

Caso: Roberta, 64 anni, con regolari abitudini di vita, ha goduto di buona salute fino all’epoca della menopausa. Ha successivamente iniziato un trattamento ipocolesterolemizzante con una statina per l’inefficacia dei provvedimenti dietetici e una terapia antipertensiva prima con un ACE inibitore, poi con un sartano per l’accentuarsi di una tosse legata a una sindrome bronchitica cronica.

Nell’inverno del 2013 Roberta ha avuto episodi infettivi ricorrenti delle vie aeree trattati dapprima con amoxicillina più acido clavulanico e successivamente con doxiciclina. A seguito di un’ennesima e più impegnativa flogosi delle vie aeree la paziente viene sottoposta a una TAC del torace che evidenzia delle bronchiectasie serpiginose al lobo inferiore del polmone di sinistra.

Viene, quindi, trattata con l’antibiotico- terapia già effettuata in passato seguita, in quest’ultima occasione, dalla somministrazione di azitromicina. A poche ore dalla prima somministrazione del farmaco, Roberta avverte un improvviso, fugace, cardiopalmo.

Dopo la seconda somministra- zione di antibiotico (mezza compressa secondo lo schema posologico dei cinque giorni), in piena notte, Roberta accusa nuo- vamente un più intenso e ingravescente cardiopalmo, accompagnato da tachipnea e da sensazione di morte imminente.

Vi- sitata dal marito (medico) questi riscontra elevati livelli pressori (195/110 mmHg), per i quali somministra una fiala di furosemide, e una tachiaritmia compatibile con una fibrillazione atriale o con una frequente e irregolare extrasistolia (30 bat- titi extrasistolici su una frequenza di 96 bpm).

La sintomatologia e l’obiettività clinica gradualmente si attenuano col passare delle ore, tanto che al Pronto soccorso una valutazione elettrocardiografica rileva un ritmo sinusale, senza alterazioni del ritmo, una frequenza cardiaca di 83 bpm e un intervallo QTc allungato (438 msec). Dopo breve monitoraggio la donna viene di- messa e l’antibiotico sospeso.

La sensazione di cardiopalmo si ripresenta, tuttavia, anche se in modo sporadico, nei giorni successivi e per lungo periodo così da indurre il curante a sottoporre Roberta a un Holter.

L’indagine, effettuata a distanza di tre mesi dall’episodio acuto, mostra un “ritmo sinusale, con fisiologiche variazioni della frequenza cardiaca; occasionali battiti ectopici sopraventricolari e nume- rosi ventricolari (n. 2.087). Considerata la situazione clinica nel suo complesso, non vengono prescritti farmaci antiaritmici.

Con- fidando l’episodio a una nipote, Roberta si è sentita dire: “Sai zia, anni fa, durante la gravidanza, ho preso anch’io l’antibiotico azitromicina dei tre giorni e non sono mai stata così male, credevo di morire!”.

Il possibile rischio aritmogeno

E’ noto da tempo che alcuni macrolidi, quali eritromicina e claritromicina, sono in grado di causare effetti proaritmici, che vanno da un allungamento asintomatico dell’intervallo QT fino alla comparsa di fenomeni, talora fatali, come le tachicardie polimorfe e le più temute “torsioni di punta”.

L’eziopatogenesi di tali fenomeni riconosce fondamentalmente due cause: una di tipo farmacodinamico e una di tipo farmacocinetico. Nel primo caso, i macrolidi sarebbero in grado di inibire direttamente la corrente lenta lKr, originata dal canale del K+ hERG, indispensabile per la corretta ripolarizzazione delle cellule miocardiche.

La seconda causa è da ascriversi all’inibizione del citocromo CYP3A4, responsabile del metabolismo dei macrolidi, indotta da alcuni farmaci (per esempio alcuni antidepressivi e calcioantagonisti). Pertanto, la contemporanea somministrazione di queste molecole sarebbe responsabile di un’interazione di tipo metabolico che porterebbe a un significativo aumento della biodisponibilità del macrolide, con una conseguente possibile insorgenza di fenomeni aritmici in soggetti predisposti.

L’azitromicina è stata ritenuta più sicura degli altri macrolidi principalmente perché non ha e non subisce interferenze legate al CYP3A4. In realtà i dati sulla sicurezza cardiovascolare dell’azitromicina sono contrastanti e sono stati oggetto di numerose pubblicazioni nell’ultimo periodo, commentate in una revisione appena pubblicata.

Il potenziale rischio aritmogeno dell’azitromicina è noto da qualche anno, tanto che il farmaco è inserito nella lista del farmaci che provocano l’allungamento del QT pubblicata dal gruppo Arizona AZCERT (www.arizonacert.org). In letteratura sono presenti alcuni case report, ma anche studi epidemiologici.

Il New England Journal of Medicine ha pubblicato nel 2012 un grande studio osservazionale di coorte che ha trovato un incremento di rischio di morte cardiovascolare per l’azitromicina, presente soprattutto in pazienti ad alto rischio cardiovascolare. La stessa rivista ha però pubblicato quest’anno un altro studio di coorte che non ha confermato questo dato nella popolazione giovane adulta non affetta da patologie cardiovascolari di base.

Recentemente sono stati, inoltre, pubblicati altri due studi basati sull’analisi dei dati della segnalazione spontanea negli Stati Uniti. Entrambi i lavori, pur non potendo arrivare a una precisa stima del rischio, hanno concluso che l’azitromicina sembra avere un rischio cardiovascolare simile a quello degli altri macrolidi.

Nel caso in esame, la storia familiare di Roberta evidenzia una possibile familiarità dal momento che la nipote ha manifestato disturbi simili dopo l’utilizzo di azitromicina, probabilmente correlata a una alterazione genetica (“canalopatia”), che può manifestarsi semplicemente come un allungamento asintomatico del tratto QT o essere causa di tachiaritmie gravi.

Nella prescrizione di macrolidi, compresa l’azitromicina, il medico dovrebbe sempre indagare nel paziente la familiarità per aritmie o di importanti fattori di rischio cardiovascolari, considerando eventualmente l’impiego di altre valide alternative terapeutiche esistenti in commercio.

Il progetto europeo ARITMO (www.aritmoproject.org) tuttora in corso, finanziato proprio per valutare il rischio comparativo di aritmie ventricolari associato all’uso di alcune classi di farmaci, tra cui anche i macrolidi, potrà fornire ulteriori risultati in merito.