Le anemie sono malattie del sangue estremamente variegate per cause e sintomi. Sono accomunate dalla presenza di alterazioni nella quantità o nella struttura/funzionalità dell'emoglobina, la proteina da cui dipendono il trasporto nel sangue dell'ossigeno assorbito nei polmoni e il suo rilascio nei tessuti e il trasporto inverso, dai tessuti ai polmoni, dell'anidride carbonica di scarto che deve essere eliminata con la respirazione.
L'emoglobina è una proteina globulare formata da quattro “masserelle” più piccole, a due a due uguali, ripiegate su stesse in modo caratteristico e chiamate catene alfa e catene beta. Ciascuna catena contiene una struttura ad anello chiamata gruppo eme, al cui centro è presente l'atomo di ferro responsabile del legame dell'emoglobina con l'ossigeno.
Durante la gravidanza, nel sangue del feto in via di sviluppo è presente una particolare forma di emoglobina, chiamata emoglobina fetale, caratterizzata dalla presenza di due catene gamma, al posto delle due catene beta. Queste catene gamma hanno una maggiore affinità per l'ossigeno rispetto alle catene beta della HbA normalmente presente dopo la nascita e ciò ottimizza l'assorbimento dell'ossigeno dal sangue materno da parte del feto.
Le emoglobinopatie comprendono patologie legate alla produzione di emoglobina anomala e l'ampio gruppo delle talassemie, che si distinguono a loro volta in alfa-talassemie e beta-talassemie, in relazione al fatto che il difetto riguardi la catena alfa o la catena beta dell'emoglobina. L'emoglobinopatia più diffusa a livello mondiale è l'anemia a cellule falciformi: una beta-talassemia chiamata anche "anemia drepanocitica" o "drepanocitosi". In Italia, invece, è particolarmente diffusa una beta-talassemia chiamata "anemia mediterranea".
Cos'è l'Anemia Falciforme?
L'anemia falciforme o, per meglio dire, "a cellule falciformi" è una malattia genetica del sangue caratterizzata dalla presenza di un difetto genetico che causa la produzione di emoglobina con proprietà molecolari distintive e una conformazione anomala. L'alterazione strutturale dell'emoglobina, che viene definita emoglobina S o HbS (emoglobina falciforme), porta i globuli rossi (detti anche "eritrociti" o "emazie") che la contengono ad assumere una forma di falce o mezzaluna, anziché tondeggiante e leggermente concava, con bordi più spessi e una zona più sottile al centro.
Questa deformazione, rende i globuli rossi più rigidi e fragili, nonché caratterizzati da una maggiore tendenza ad aggregarsi tra loro, con conseguenti problemi in termini di circolazione del sangue e ossigenazione dei tessuti dell'organismo. Eritrociti più rigidi e "appiccicosi", infatti, si muovono più lentamente nei vasi sanguigni e, attaccandosi l'uno all'altro, possono determinare l'occlusione di quelli più piccoli (capillari), impedendo all'ossigeno di raggiungere i tessuti periferici.
In aggiunta, i globuli rossi a forma di falce si danneggiano facilmente e sono più propensi a essere sequestrati e distrutti dalla milza, organo del sistema immunitario che ha proprio la funzione di favorire l'eliminazione delle emazie invecchiate o alterate per far posto ai nuovi globuli rossi costantemente prodotti dal midollo osseo.
Base Genetica dell'Anemia Falciforme
Per quanto possa apparire sorprendente, il difetto genetico che porta alla formazione di emoglobina HbS ed eritrociti deformati consiste nella sostituzione di un solo amminoacido dei 146 che costituiscono ciascuna catena beta. In particolare, a essere erroneamente presente è un acido glutammico, carico negativamente, al posto dell'amminoacido valina, elettricamente neutro, in posizione 6. La presenza della carica elettrica negativa aggiuntiva dell'acido glutammico interferisce con il ripiegamento della catena beta dell'emoglobina, che quindi assume la tipica conformazione patologica (HbS).
In particolare, il numero di emazie a forma di falce aumenta quando l'ossigeno nel sangue scarseggia, una situazione che può essere riscontrata quando si praticano sport che richiedono uno sforzo fisico molto intenso, ci si reca in alta montagna o si fanno immersioni senza bombole. Altre condizioni che determinano un aumento dei globuli rossi falciformi e, quindi, del rischio di riacutizzazioni della malattia (crisi vaso-occlusive) sono le infezioni virali, la febbre e i traumi localizzati.
Va precisato che a essere danneggiate dalla presenza della HbS (emoglobina falciforme) sono soltanto le persone che hanno entrambe le copie del gene per la catena beta dell'emoglobina alterate (ossia, gli omozigoti per il difetto genetico). Le persone che ne posseggono una copia alterata e una normale (eterozigoti), invece, sono in grado di assicurarsi una produzione di HbA sufficiente a garantire un'ossigenazione dell'organismo adeguata e non presentano sintomi. Questi soggetti sono portatori sani della malattia o, come dicono i medici, sono caratterizzati da un "tratto falciforme".
Diagnosi e Test Genetici
Per sapere se si è portatori sani del difetto genetico responsabile della drepanocitosi ci si deve sottoporre a un test che prevede l'analisi del DNA, seguito da counselling genetico finalizzato a supportare le decisioni in merito alla genitorialità, in funzione dell'esito ottenuto. Se una coppia di genitori entrambi portatori sani mette al mondo un bambino, la stessa analisi del DNA verrà effettuata durante la gravidanza sul feto nel contesto della procedure di diagnosi prenatale (dopo prelievo dei villi coriali o del liquido amniotico).
Una volta nati, la presenza dell'anemia a cellule falciformi nei bambini a rischio e/o in bambini che iniziano a presentarne i sintomi caratteristici nei primi mesi di vita (in genere, verso il 5°-6° mese) può, invece, essere confermata analizzando uno striscio di sangue periferico ed eseguendo l'elettroforesi dell'emoglobina, dopo un semplice prelievo.
Sintomi dell'Anemia Falciforme
Le persone affette da anemia falciforme vanno incontro a una serie di problemi fin dai primi anni di vita, con periodi di relativo benessere e altri caratterizzati da disturbi più severi, conseguenti alla compromissione dell'apporto di ossigeno ai diversi organi e tessuti (ipossia o ischemia) e ai danni locali o sistemici che ne derivano. In generale, chi soffre di anemia falciforme presenta sempre un certo grado di anemia (ossia una più o meno marcata riduzione della concentrazione di emoglobina nel sangue), sentendosi quindi spesso stanco e andando facilmente incontro ad affaticamento e affanno (dispnea) anche dopo sforzi modesti; inoltre, sono di norma presenti debolezza muscolare, difficoltà di concentrazione, problemi alla vista e frequente mal di testa.
In aggiunta, bambini e adulti con drepanocitosi sono possono essere interessati da ittero di grado variabile a causa dell'aumento dei livelli di bilirubina nel sangue, dovuto alla degradazione dell'emoglobina contenuta nei globuli rossi alterati, distrutti dalla milza molto più velocemente del normale (la vita media delle emazie in un paziente con anemia falciforme è di soli 10-20 giorni contro i 120 giorni delle persone con emoglobina non alterata). Oltre a queste manifestazioni, chi soffre di anemia a cellule falciformi può presentare mal di stomaco e nausea e andare incontro a episodi dolorosi con esordio improvviso e durata variabile a carico di diverse parti del corpo (torace, addome, articolazioni ecc.), legati all'ostruzione parziale o totale di specifici gruppi di vasi sanguigni, nonché a ulcere alle gambe dovute a scarsa ossigenazione dei tessuti.
La marcata tendenza dei globuli rossi ad aggregare aumenta il rischio di trombosi: quando l'occlusione si verifica a livello dei vasi sanguigni che irrorano il cervello, si possono verificare ictus; mentre un evento tromboembolico periferico può determinare embolia polmonare . L'intensa attività di sintesi dei globuli rossi costantemente richiesta al midollo osseo per sostituire quelli rapidamente distrutti dalla milza può determinare l'insorgenza di dolore alle ossa, che può peggiorare nel corso dell'invecchiamento.
In aggiunta, chi soffre di anemia drepanocitica è più spesso interessato da infezioni di vario tipo poiché la malattia danneggia la milza, che rappresenta un'importante linea di difesa nei confronti degli agenti patogeni (in particolare, i batteri). Oltre alla milza, la presenza di eritrociti a forma di falce con il tempo può danneggiare altri organi fortemente irrorati dal sangue come i polmoni, il fegato e i reni, dando luogo a complicanze severe.
Trattamenti e Gestione
La procedura è ben collaudata, ma delicata e non esente da rischi (compresi quelli di insuccesso del trapianto e di morte del paziente), anche a causa della progressiva compromissione di diversi organi vitali e dello stato di salute generale dei pazienti determinata dall'anemia falciforme. In attesa di essere sottoposto a trapianto di midollo osseo o di cellule staminali ematopoietiche o come alternativa se non si è candidati a effettuarlo, chi soffre di drepanocitosi può avvalersi di trattamenti finalizzati a prevenire le crisi vaso-occlusive, a tenere sotto controllo i sintomi della malattia e a prevenirne le complicanze.
In particolare, per prevenire le infezioni (soprattutto quelle respiratorie, compresa la polmonite), a partire da 2 anni e fino ad almeno i 5 anni, i bambini con anemia a cellule falciformi vengono sottoposti a terapia antibiotica (in genere, con una penicillina), in aggiunta all'esecuzione di tutte le vaccinazioni previste per l'età pediatrica. La terapia cronica con antibiotici e le vaccinazioni restano necessarie anche negli adulti splenectomizzati (ossia sottoposti all'intervento di asportazione della milza).
Per ridurre la frequenza delle crisi vaso-occlusive dolorose viene somministrata quotidianamente idrossiurea, che aiuta a diminuire anche la necessità di ricoveri ospedalieri e il ricorso a trasfusioni di sangue da donatore sano per gestire gli episodi più gravi. Terapie più efficaci, sicure e potenzialmente risolutive per chi soffre di anemia falciforme potrebbero entrare in pratica clinica nei prossimi anni grazie ai progressi della sperimentazione in campo ematologico.
Diffusione Geografica
L'anemia a cellule falciformi è diffusa quasi esclusivamente tra le persone di origine africana. L'8-13% della popolazione statunitense afro-americana presenta il difetto genetico in un solo gene della catena beta dell'emoglobina (soggetti eterozigoti portatori sani, con "tratto falciforme" ma senza i sintomi della malattia), mentre lo 0,3% presenta il difetto su entrambe le copie del gene (soggetti omozigoti, con malattia sintomatica).
I principali sintomi dell'anemia mediterranea sono simili a quelli dell'anemia a cellule falciformi, ma è difficile che le due forme vengano confuse, soprattutto quando non interessano persone di origine africana. Un aspetto distintivo dell'anemia mediterranea riguarda la tendenza a determinare accumuli di ferro in organi vitali come il cuore, il fegato e le ghiandole endocrine, compromettendone severamente il funzionamento.
Il fatto che il difetto genetico all'origine dell'anemia a cellule falciformi e, quindi, la malattia stessa siano particolarmente diffusi tra le persone di origine africana non è un caso. Presentare una sola copia del gene difettoso ("tratto falciforme") permette di avere nel sangue una quantità di emoglobina normale HbA sufficiente per non presentare i sintomi dell'anemia drepanocitica, ma anche abbastanza emoglobina HbS (emoglobina falciforme) per scoraggiare la moltiplicazione del Plasmodium falciparum nel sangue, risultando quindi almeno parzialmente resistenti alla malaria.
Questo "vantaggio" dato dalla quota di HbS (emoglobina falciforme) è stato premiato dall'evoluzione, che ha selezionato positivamente le persone con "tratto falciforme" rispetto a quelle con HbA normale, nei Paesi dove il Plasmodium falciparum era (ed è) molto diffuso.
Cos’è l’anemia? Quali sintomi presenta? Come avviene una diagnosi?
Quando si verifica una diminuzione patologica nei valori della emoglobina (Hb), si parla di anemia. I valori di riferimento sono di 13g/dl per l’uomo e di 12 g/dl per la donna. Un soggetto che soffre di anemia presenta molteplici sintomi. La loro insorgenza può essere di tipo lento e progressivo, quando la carenza accade con un andamento lento. L’anemia può manifestarsi come disturbo temporaneo e, quindi, passibile di opportuna terapia, o come condizione cronica.
La diagnosi di una qualsiasi forma di anemia parte da un emocromo. Dopo avere intercettato il tipo di alterazione, seguono ulteriori esami. Si distinguono due principali tipi di anemia: si parla di anemia microcitica (microcitosi) quando i globuli rossi si presentano con dimensioni più piccole rispetto alla norma; per i livelli bassi di ferro si eseguono: il dosaggio di ferro e di ferritina, la transferrina con percentuale di saturazione. Quando i globuli rossi hanno dimensioni normali o maggiori rispetto alla norma si parla di anemia macrocitica (macrocitosi).
I fattori che scatenano l’anemia sono molteplici e, in alcune occasioni, sono concomitanti: carenza di ferro, nell’anemia sideropenica; carenza di vitamina B12 o acido folico, necessarie alla produzione di globuli rossi; per un difetto genetico congenito quale la talassemia (ed è il caso dell’anemia mediterranea), l’anemia falciforme o la sferocitosi.
Quando viene riscontrata una carenza, si ricorre alla somministrazione della vitamina o del minerale assente: vitamina B12 e ferro, per fare due esempi. Nell’ambito di un’emolisi, quindi una distruzione periferica dei globuli rossi, si interviene in prima linea con il cortisone.
Prevenzione e Alimentazione
Si può parlare di prevenzione nella misura in cui si può eliminare la causa scatenante attraverso una alimentazione sana o, se necessario, con farmaci a supplemento. Quando la base è genetica, come nel caso della talassemia, i genitori possono svolgere indagini. Spesse volte si può ridurre la probabilità di sviluppare anemia grazie ad un’alimentazione ricca di ferro e vitamine. Nei latticini, nella carne e in alcuni derivati di soia e cereali fortificati è possibile reperire vitamina B12.
Il Ruolo della Ferritina
La ferritina è la principale proteina di deposito del ferro all'interno delle cellule. Nella pratica clinica, il dosaggio della ferritina plasmatica (ferritinemia) risulta utile per valutare la quantità di ferro a disposizione di tutto il corpo. La sua struttura è formata da un complesso di elementi più piccoli (detti subunità), che si uniscono a formare una specie di guscio, all'interno del quale viene immagazzinato il ferro.
La ferritina è contenuta prevalentemente nelle cellule; qui accumula il ferro e lo rilascia in caso di necessità, rendendolo rapidamente utilizzabile da parte dell'organismo. Una minima parte di ferritina è presente transitoriamente anche nella circolazione sanguigna. La ferritina è un complesso ferro-proteico che si trova in tutti i tessuti, ma particolarmente nel fegato, nella milza, nel midollo osseo e nei muscoli scheletrici. Ritroviamo piccole quantità di ferritina anche nel plasma, valutabili mediante il cosiddetto dosaggio della ferritinemia. Questo esame è molto importante, poiché la concentrazione di ferritina nel sangue rispecchia l'entità delle riserve corporee di ferro.
La funzione primaria della ferritina è, infatti, quella di costituire un deposito del minerale nell'organismo. A differenza di quello legato ad un secondo composto organico ferro-proteico, detto emosiderina, il ferro associato alla ferritina è rapidamente mobilizzabile.
Il dosaggio della ferritina plasmatica (ferritinemia) è impiegato principalmente per quantificare le riserve di ferro presenti nell'organismo. In presenza di una carenza di ferro, la ferritina sierica è quasi sempre inferiore a 20 microgrammi su litro, mentre in condizioni di sovraccarico si possono riscontrare anche valori molto elevati, vicini a 5 mila microgrammi su litro.
Fattori che Influenzano i Livelli di Ferritina
- Età: Normalmente, i livelli medi di ferritina sono lievemente più elevati alla nascita (400 ng/mL) e verso i due mesi di vita si arriva a circa 600 ng/mL.
- Sesso: I valori di ferritina sono più alti nell'uomo, mentre risultano più bassi nella donna prima della menopausa.
- Gravidanza: I livelli della ferritina tendono a scendere in gravidanza, soprattutto a partire dal terzo mese.
- Attività fisica intensa: Una diminuzione dei valori di riscontra anche nelle persone che praticano un'attività fisica intensa e regolare.
- Alcolismo: L'alcolismo può influenzare i livelli di ferritina.
La diminuzione dei valori della ferritina nel sangue (ipoferritinemia) indica che le riserve di ferro sono scarse.
Misurazione e Interpretazione dei Livelli di Ferritina
L'esame della ferritina plasmatica viene effettuato su un campione di sangue venoso, in genere prelevato nella piega del gomito. Il dosaggio della ferritina nel sangue è comunemente utilizzato per identificare gli stati di sovraccarico o di carenza di ferro.
I valori normali di ferritina oscillano tra 15-300 nanogrammi/ml. Un alto livello di ferritina può essere dovuto a un eventuale sovraccarico di ferro. Nel caso quest'ipotesi venga esclusa, andranno valutate tutte le cause che possono determinarne un incremento aspecifico: stati infiammatori acuti e cronici, alterazioni epatiche, infezioni, alcolismo e neoplasie.
Un basso livello di ferritina nel sangue è ritenuto l'indicatore più precoce di un impoverimento dei depositi del minerale. Più precisamente, una ferritina bassa (22 ng/ml), associata a valori alterati di emoglobina ed ematocrito, e in presenza di globuli rossi di piccole dimensioni e meno pigmentati della norma (microcitici e ipocromici), indica un'anemia sideropenica (cioè causata da carenza di ferro). Altra causa comune di ipoferritinemia è un incremento delle perdite o del fabbisogno (ipermenorrea, sanguinamenti del tratto gastro-intestinale e gravidanza).
Attenzione! A seconda del tipo di tecnica utilizzata dal laboratorio, i valori della ferritinemia possono essere leggermente diversi.
Anemia e Ridotta Sopravvivenza dei Globuli Rossi
Che cos’è l’anemia? Si parla di anemia quando nel nostro organismo la quantità di emoglobina diminuisce sotto la soglia di normalità. L’emoglobina è il componente fondamentale per il trasporto dell’ossigeno alle cellule e se questa diminuisce si presentano i classici sintomi come: affaticabilità, mal di testa e difficoltà di concentrazione. Questi disturbi di solito compaiono lentamente e possono essere sottovalutati per un periodo più o meno lungo, a seconda della causa dell’anemia.
Le anemie vengono classificate in base all’evento fisiopatologico che le determina:
- Insufficiente o alterata produzione midollare
- Alterata sintesi di emoglobina
- Ridotta sopravvivenza dei globuli rossi
- Acute perdite di sangue
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