Scopri il Test del Sangue Rivoluzionario per Diagnosi Precoce dell'Alzheimer e Amiloide

Sia a livello globale che nazionale, la demenza rappresenta una vera e propria priorità in termini di sanità pubblica, con oltre 50 milioni di pazienti coinvolti nel mondo e circa un milione e 400mila in Italia (di cui oltre 600mila con Alzheimer). È la più comune causa di demenza, pari al 60% di tutti i casi.

La malattia di Alzheimer è un processo degenerativo che colpisce gradualmente e progressivamente le cellule cerebrali: le conseguenze di questa condizione sono la riduzione delle funzioni cognitive accompagnata dal deterioramento della personalità e delle capacità relazionali. Pur avendo una progressione di velocità variabile, la malattia oggi comporta un’aspettativa media di vita dai 3 ai 9 anni dalla diagnosi.

Stime ufficiali non solo dell’Istituto superiore di sanità, ma anche di associazioni impegnate nella ricerca su questa patologia, dicono che a causa dell’invecchiamento della popolazione entro il 2050 una persona su 85, a livello mondiale, sarà affetta da demenza, con un coinvolgimento di circa 130 milioni di soggetti.

Nuovi Approcci Diagnostici per l'Alzheimer

Ad oggi è possibile misurare in vivo i livelli cerebrali di proteina beta amiloide (Aβ), fattore chiave nello sviluppo delle placche amiloidi nella malattia di Alzheimer (AD), mediante tomografia a emissione di positroni (PET) con traccianti specifici o tramite l’esame del liquido cerebrospinale (CSF). Se già recedenti studi si erano concentrati su questo tema, nei giorni scorsi ne è stato pubblicato un altro su Alzheimer’s Research & Therapy che ancora una volta conferma il ruolo strategico del sangue come alleato della ricerca.

Un team di scienziati dell’università dell’Hokkaido e di Toppan, infatti, è riuscito a sviluppare un metodo di analisi per valutare l’accumulo di amiloide β (Aβ) nel cervello grazie a un semplice prelievo ematico. L’amiloide β è una proteina che ha il compito di stimolare la crescita cellulare e rappresenta uno dei marcatori per la diagnosi della malattia di Alzheimer nel caso i suoi valori nel liquido cefalo-radichiano risultassero bassi.

Il lavoro precedente aveva dimostrato che l’accumulo di questa proteina nel cervello era associato a esosomi (vescicole extracellulari che svolgono ruoli importanti nella comunicazione cellula-cellula) leganti l’amiloide stessa, secreti dai neuroni, che si degradano e trasportano l’amiloide β alle cellule microgliali del cervello.

Il secondo step è stato quello di adattare il Digital Invasive Cleavage Assay, un sistema di indagine basato su una tecnologia particolarmente sensibile, per quantificare la concentrazione di questi esosomi in appena 100µl di sangue. E proprio questa scissione, secondo i ricercatori, sarebbe la conferma dell’influenza generata sull’accumulo di amiloide nel cervello.

Un team di ricercatori Giapponesi ed Australiani, tra cui il premio Nobel per la chimica Koichi Tanaka, ha sviluppato un test del sangue che permetterebbe di identificare persone con alti livelli di Aβ. Lo studio, pubblicato il 31 Gennaio di quest’anno sulla prestigiosa rivista Nature, ha isolato e quantificato la proteina Aβ nel plasma mediante tecniche di immunoprecipitazione e spettrometria di massa.

Sono stati coinvolti 121 soggetti provenienti dal Japanese National Center for Geriatrics and Gerontology (NCGG) e 252 soggetti dell’Australian Imaging, Biomarker and Lifestyle Study of Ageing (AIBL). Entrambi i gruppi includevano un numero bilanciato di persone cognitivamente sane, con deterioramento cognitivo lieve (MCI) e pazienti AD, classificate come positive o negative all’esame PET con tracciante Pittsburgh compound B per l’amiloide (PIB-PET), considerato come esame di riferimento.

I ricercatori hanno evidenziato in entrambe le coorti che la quantificazione della proteina Aβ nel plasma era in grado di predire con un’accuratezza del 90% la presenza di amiloide a livello cerebrale misurata mediante PIB-PET. Questi risultati evidenziano una stretta relazione tra la quantificazione periferica e centrale della proteina Aβ.

Sviluppi Recenti e Accuratezza Diagnostica

29 LUG - Un esame del sangue combinato ha dimostrato di vantare un tasso di accuratezza del 90% nel determinare se una perdita di memoria sia dovuta alla malattia di Alzheimer, secondo un nuovo studio condotto presso l'Università di Lund in Svezia e pubblicato su ‘JAMA Neurology’. Nel nuovo studio, il test p-tau217 è stato combinato con un altro biomarcatore del sangue per l'Alzheimer chiamato rapporto amiloide 42/40, che misura due tipi di proteine amiloidi, un altro biomarcatore della malattia di Alzheimer. La combinazione dei test amiloide e tau, chiamata punteggio di probabilità amiloide, è stata la più predittiva.

Lo studio ha seguito 1.213 persone con un'età media di 74 anni che si sottoponevano a valutazioni cognitive sia in cliniche di assistenza primaria che specialistiche in Svezia. Il sangue di ogni persona è stato analizzato utilizzando p-tau217 e i risultati sono stati combinati con misurazioni del sangue di beta-amiloide 40/42 per sviluppare un punteggio finale.

Lo studio che ha misurato l’affidabilità del test APS2 per la diagnosi dell’Alzheimer è stato condotto in Svezia, dove l’esame del sangue già disponibile in commercio è stato sperimentato nell’assistenza sanitaria di routine. Oltre alla Svezia, dove il prossimo passo sarà quello di definire le linee guida per l’uso dell’esame nella pratica clinica, il test del sangue per l’Alzheimer è già disponibile negli Stati Uniti “e lo sarà presto anche in molti altri Paesi.

“Ci piacerebbe arrivare a un esame del sangue che possa essere utilizzato in uno studio di un medico di base, che funzioni come un esame del colesterolo, ma per l'Alzheimer, ha affermato Maria Carrillo, responsabile scientifico dell'Alzheimer's Association. Una volta completamente verificati, gli esami del sangue altamente accurati potrebbero “cambiare le carte in tavola nella velocità con cui possiamo condurre sperimentazioni sull'Alzheimer e arrivare al prossimo nuovo farmaco”, ha affermato.

Proteina Tau e Biomarcatori

Una parte dell'esame del sangue consiste nella misurazione del plasma fosforilato tau 217, o p-tau217, uno dei numerosi biomarcatori del sangue che gli scienziati stanno valutando per l'uso nella diagnosi di lieve deterioramento cognitivo e morbo di Alzheimer in fase iniziale. Il test misura la proteina tau 217, che è un eccellente indicatore della patologia amiloide, ha affermato il coautore dello studio, Sebastian Palmqvist, professore associato e neurologo consulente senior presso l'Università di Lund in Svezia.

“Gli aumenti delle concentrazioni di p tau-217 nel sangue sono piuttosto consistenti nell'Alzheimer. Nella fase di demenza della malattia, i livelli sono più di 8 volte più alti rispetto agli anziani senza Alzheimer”, spiega alla CNN.Una ricerca pubblicata a gennaio ha scoperto che un test p-tau217 simile ha un'accuratezza fino al 96% nell'identificare livelli elevati di beta-amiloide e fino al 97% nell'identificare la tau. La presenza di grovigli di beta-amiloide e tau nel cervello sono segni distintivi della malattia di Alzheimer.

“L'esame del sangue p-tau217 si sta rivelando il più specifico per l'Alzheimer e quello con la maggiore validità. Sembra essere il favorito”, ha affermato Carrillo, che supervisiona le iniziative di ricerca dell'associazione, fra cui il nuovo studio.

In questo studio un test sierologico combinato, messo a punto dai ricercatori svedesi ed eseguito su pazienti con deficit cognitivo, ha mostrato un tasso di accuratezza superiore al 90% per la diagnosi di Alzheimer. Gli esami del sangue nella diagnosi di Alzheimer servono a quantificare la presenza di alcuni biomarker noti della malattia, tra cui la proteina tau fosforilata 217 (p-tau217).

Per questo nuovo studio sono stati reclutati oltre 500 anziani da ambulatori di assistenza primaria svedesi e quasi 700 da cliniche specializzate, i ricercatori svedesi hanno utilizzato un test (chiamato PrecivityAD2) che misura anche il rapporto tra due tipi di beta amiloide (beta 42/beta 40). L’accumulo di proteina beta amiloide è, infatti, un altro indicatore della malattia.

In uno studio precedente, il team dei ricercatori svedesi ha definito i livelli di queste molecole necessari per confermare una diagnosi di malattia di Alzheimer. Per valutare l’apporto che possono dare all’accuratezza diagnostica gli esami del sangue i ricercatori hanno confrontato i risultati degli esami del sangue con quelli di un esame del liquido spinale o di una scansione PET. Hanno anche confrontato l’accuratezza diagnostica dell’esame del sangue con quella delle valutazioni cliniche standard, che includono un esame fisico, test cognitivi e una TAC cerebrale.

Con gli esami del sangue si è raggiunta un’accuratezza diagnostica del 91% (IC 95%, 86-96%) rispetto a quella del 61% (IC 95% CI, 53-69%) ottenuta con la valutazione standard dai medici di base e del 73% (IC 95% 68-79%) dagli specialisti.

Ulteriori analisi hanno rilevato che la misurazione della sola p-tau217 ha prodotto risultati simili all’utilizzo del test combinato. Uno degli autori dello studio, Oskar Hansson dell’Università di Lund, ha dichiarato: consideriamo questo un passo importante verso l’implementazione clinica di un esame del sangue per l’Alzheimer. I prossimi passi includono la definizione di linee guida chiare su come un esame del sangue per l’Alzheimer può essere utilizzato nella pratica clinica, preferibilmente utilizzando questi test prima nelle cure specialistiche e poi nelle cure primarie.

Diagnosi Tradizionali vs Nuovi Test

Attualmente i neurologi e altri specialisti della memoria diagnosticano correttamente l'Alzheimer nel 73% dei loro casi testati, e i medici di base hanno ancora meno successo, con un tasso di accuratezza di solo il 61%. Gli strumenti attuali sono una breve intervista con il paziente, un breve test cognitivo e una tomografia computerizzata, o TC, del cervello.

L'accuratezza del 90% dell'esame del sangue combinato dello studio è stata confermata tramite una puntura lombare, che insieme alla scansione PET è attualmente l'unico metodo scientifico gold standard oltre all'autopsia per la diagnosi dell'Alzheimer. Entrambi i test sono costosi, invasivi e non facilmente disponibili negli Stati Uniti, affermano gli esperti. I risultati degli esami del sangue sono stati quindi misurati rispetto alle diagnosi dei pazienti fornite dai medici di base e dagli specialisti svedesi.

Il tasso di accuratezza relativamente basso, 61% e 73%, evidenzia quanto sia difficile per i medici identificare correttamente la patologia dell'Alzheimer con gli strumenti attuali: una breve intervista con il paziente, un breve test cognitivo e una tomografia computerizzata, o TC, del cervello.

“In genere, sia i tradizionali test cartacei che le valutazioni cognitive digitali non sono molto accurati nell'identificare specificamente la malattia di Alzheimer”, afferma il coautore dello studio, Oskar Hansson, professore e consulente senior di neurologia presso l'Università di Lund.

Amiloidosi AL: Diagnosi e Fattori di Rischio

Nell’amiloidosi AL le plasmacellule presenti nel midollo osseo producono frammenti di immunoglobuline (le catene leggere) monoclonali anormali. Le immunoglobuline, anche dette anticorpi, sono molecole di natura proteica coinvolte nei meccanismi di risposta immunitaria; sono composte da quattro catene (formate da numerosi amminoacidi uniti tra loro), due leggere e due pesanti.

Nell’amiloidosi AL le catene leggere monoclonali sono fabbricate in maniera “sbagliata” e sono spesso prodotte in quantità eccessiva; le catene leggere monoclonali possono andare incontro ad in processo di aggregazione a creare depositi di materiale proteico insolubile, detto amiloide, che si accumula in tessuti e organi, provocando danni soprattutto a carico di cuore, reni, fegato, sistema nervoso o sistema gastrointestinale.

Sono in corso diversi studi per capire quali sono le caratteristiche che determinano l’accumulo di tali depositi in un organo piuttosto che in un altro, soprattutto per capire quale sia il fattore scatenante l'anomalia nelle plasmacellule stesse.

Fattori di Rischio

Gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS): uno dei principali fattori di rischio è la presenza di una MGUS o gammopatia monoclonale di significato indeterminato, una condizione caratterizzata dalla proliferazione di un clone plasmacellulare con secrezione nel plasma della cosiddetta componente monoclonale, detta anche Proteina M (una grande quantità di un singolo tipo di anticorpo).

In particolare, la MGUS è caratterizzata dalla presenza della proteina monoclonale (proteina M) senza evidenza di un clone plasmacellulare maligno, sintomi correlabili al mieloma multiplo o danno d’organo. La MGUS, quindi, non è una patologia tumorale, ma è assimilabile a una condizione pretumorale. I pazienti con MGUS non devono essere trattati, ma monitorati regolarmente per valutare l’eventuale progressione.

La MGUS si osserva in circa il 3% dei soggetti di età superiore ai 50 anni e può progredire a mieloma o ad altre neoplasie correlate (percentuale dell’1% per anno).

Diagnosi di Amiloidosi AL

A una diagnosi precisa di amiloidosi AL si arriva attraverso un percorso che prevede esami di diverso tipo e.g. esami del sangue e/o delle urine, esami di imaging e biopsie. Il primo obiettivo di questo esame è confermare la presenza dei depositi di amiloide e poi di individuare quale tipo amiloidosi sia presente.

Determinare con esattezza il tipo di proteina che forma i depositi di amiloide è fondamentale per poter prescrivere un percorso di cura adatto al paziente. Per questo motivo è consigliabile che, una volta sospettata l’amiloidosi, questi esami vengano eseguiti in un centro specializzato in grado di sottoporre i campioni prelevati a tutte le analisi necessarie per arrivare a una diagnosi certa.

Primi Passi Diagnostici

Esami del sangue e delle urine con valori alterati rappresentano di solito la prima conferma, se non il primo segnale, di una sospetta anomalia. Spesso sono prescritti in conseguenza di problemi specifici al cuore o ai reni e permettono di capire se questi organi sono sofferenti.

I più frequenti esami per la diagnosi di una amiloidosi AL:

esami del sangue come elettroforesi, immunofissazione sierica ed urinaria e misurazione delle catene leggere libere circolanti del siero (FLC) sono fondamentali per poter rilevare la presenza di componenti monoclonali sieriche ed urinarie. Sono la base del sospetto diagnostico e devono essere effettuati ogni volta che si sospetti una forma di amiloidosi sistemica al fine di indirizzare gli studi successivi. In aggiunta possono essere richiesti un controllo dell’esame emocromocitometrico, della calcemia, dei livelli sierici di β2 microglobulina e VES, e la misurazione delle Ig;
esami del sangue che possono segnalare la presenza di uno stress cardiaco, come i valori di NT-proBNP, BNP e delle troponine;
esami del sangue effettuati per controllare i livelli della creatina possono indicare l’interessamento renale;
esame delle urine raccolte nelle 24 ore, che può evidenziare un’eventuale presenza di proteine nelle urine (proteinuria);
esami di funzionalità epatica, in particolare ALT, AST, fosfatasi alcalina, gammaGT e bilirubina totale. In alcuni casi potrebbe essere richiesta sin da subito la valutazione dell’assetto coagulativo, al fine di verificare l’eventuale presenza di anomalie maggiore della coagulazione.

Esami Più Approfonditi

Una volta eseguiti i primi esami, test di sangue e urine, e una volta stabilito un sospetto di amiloidosi è necessario che il paziente si sottoponga ad esami più approfonditi per confermare questi sospetti e arrivare a una diagnosi. Ecco quali possono essere:

Ago aspirato del grasso periombelicale. In questo esame, con un ago sottile si preleva una piccola quantità di grasso sottocutaneo nella zona intorno all'ombelico, dopo averla anestetizzata localmente. Il campione prelevato è sottoposto ad una prima colorazione specifica, che conferma la presenza di depositi di amiloide. In seguito, sono poi effettuati esami in microscopia elettronica ultrastrutturale o in spettrometria di massa (analisi proteomica) che permettono di studiare nel dettaglio le fibrille di amiloide e stabilirne con certezza il tipo.
Biopsia di una ghiandola salivare minore labiale. Se l’esame del grasso periombelicale non è risolutivo ai fini di una diagnosi, si può procede con il prelievo e l'analisi di altri tessuti, in primo luogo di un campione della ghiandola salivare minore. Anche questo è un esame relativamente poco invasivo e poco doloroso e che è effettuato in anestesia locale.
Biopsia dell’organo interessato. Nei casi in cui non è possibile rilevare la presenza di depositi di amiloide con l’aspirato di grasso periombelicale (o la biopsia della ghiandola salivare) per giungere a una diagnosi definitiva, è opportuno eseguire una biopsia dell’organo che si sospetta interessato, prelevandone un piccolo campione.

Imaging

Ci sono poi alcuni esami di imaging molto utili per la diagnosi della amiloidosi AL:

Ecografia cardiaca o ecocardiogramma. È un esame a ultrasuoni del cuore che permette di individuare un’alterazione del muscolo cardiaco, di identificare i depositi di amiloide nel cuore, le dimensioni, le forme, la posizione e l’estensione del danno.
Scintigrafia scheletrica con bisfosfonati. Anche questo esame può aiutare a verificare la presenza di depositi di proteina amiloide nel cuore ed è utilizzato in particolare per la diagnosi di forme di amiloidosi non-AL. Si ricorda che il riscontro di una positività all’esame scintigrafico, in presenza di una componente monoclonale sierica od urinaria o un’alterazione del rapporto della misurazione delle catene leggere libere circolanti del siero, richiede in ogni caso la ricerca bioptica e la tipizzazione certa dei depositi di amiloide pergiungere alla diagnosi definitiva.