Scopri la Verità Sconvolgente sulla Relazione tra Allopurinolo e Creatinina Alta!

L'acido urico è il prodotto terminale derivante dalla gradazione delle purine e circola nel sangue in parte libero e in parte legato a proteine di trasporto.

L'uricemia è la misura della quantità di acido urico presente in circolo, una sostanza di scarto del metabolismo delle cellule, prodotta in seguito alla degradazione delle purine.

La sua concentrazione nel sangue è il risultato dell'equilibrio tra la sua produzione da parte dell'organismo e la sua eliminazione con le urine.

L'esame dell'uricemia viene utilizzato per rilevare livelli elevati di questo composto e aiutare il medico nella diagnosi di gotta.

L'esame ematico dell'acido urico viene richiesto quando il medico sospetta la presenza di alti livelli di uricemia o ritiene che il dolore alle articolazioni o altri sintomi potrebbero essere dovuti alla gotta.

Cause dell'Iperuricemia

L'iperuricemia può essere causata da un aumento di produzione di acido urico da parte del corpo e/o dall'incapacità dei reni di eliminarlo in modo sufficiente.

La ridotta escrezione di acido urico è il risultato di una funzione renale compromessa.

Il cancro metastatico, il mieloma multiplo e le leucemie possono determinare un aumento di produzione dell'acido urico.

Le malattie renali croniche, l'acidosi, la tossiemia della gravidanza e l'alcolismo possono determinare una diminuita escrezione.

Esistono anche alcuni difetti genetici congeniti che colpiscono il metabolismo delle purine.

In molti casi, la causa dell'eccesso di acido urico rimane sconosciuta.

Altre cause includono:

Ridotta escrezione renale: è sicuramente la causa più comune di iperuricemia; può essere ereditaria o svilupparsi in pazienti in terapia con diuretici o con patologie che riducono la velocità di filtrazione glomerulare.
Etanolo: induce un aumento del catabolismo delle purine nel fegato e della formazione di acido lattico, che blocca l'escrezione di acido urico dai tubuli renali.
Aumento di produzione: può derivare dall'elevato turnover nucleoproteico nelle malattie ematologiche (es. linfoma, leucemia e anemia emolitica) e da quelle situazioni in cui vi è un elevato indice di proliferazione e morte cellulare (es. psoriasi, chemioterapia citotossica e radioterapia). Questa situazione si può riscontrare anche come alterazione primaria ereditaria e nell'obesità (essendo la produzione di acido urico correlata con la superficie corporea).
Aumentato apporto purinico: dipende dall'eccessiva assunzione di cibi ricchi di purine (es.

Conseguenze dell'Uricemia Alta

L'uricemia alta può portare alla formazione dei cosiddetti “tofi gottosi” a livello delle articolazioni, fino a situazioni evidenti di gotta.

Quest'ultima condizione è caratterizzata da un'infiammazione a livello delle articolazioni, secondaria alla precipitazione dell'acido urico sotto forma di cristalli aghiformi di urato monosodico.

Quanto maggiori sono il livello e la durata dell'iperuricemia, tanto più elevata è la probabilità di sviluppare la gotta, e più grave la sintomatologia.

Quando si accumula nelle urine senza potersi disciogliere, poi, l'acido urico resta nelle vie urinarie.

Qui può precipitare sotto forma di piccoli cristalli di forma appiattita o talvolta irregolare, che si possono aggregare a formare granelli o calcoli.

Questi elementi possono causare un'uropatia ostruttiva.

Tipica malattia riferibile all'aumento del tasso uricemico è la gotta, conseguente alla precipitazione di cristalli di acido urico nelle articolazioni e nel tessuto connettivo.

La bassa solubilità dell'acido urico e la sua tendenza a precipitare in forma microcristallina, sono aggravate dall'iperuricemia, dal freddo e dall'acidosi.

Per questo motivo le precipitazioni di acido urico interessano elettivamente i tessuti non vascolarizzati (cartilagini) e quelli sottoposti all'azione congiunta di acido lattico e scarsa vascolarizzazione (tendini).

Una diminuzione dell'uricemia può dipendere da un'alterata funzionalità renale, ma può risultare anche da un'epatite virale oppure semplicemente da una dieta povera di alimenti ricchi di purine (come le carni).

L'ipouricemia, ossia la bassa concentrazione di acido urico nel sangue, si riscontra anche nella malattia di Wilson (difetto metabolico ereditario) e in alcune emopatie.

Gravidanza.

Il dosaggio dell'uricemia avviene dopo un prelievo di sangue da una vena dell'avambraccio.

Se necessario, la persona deve portare con sé un contenitore con le urine raccolte nelle 24 ore, in modo da poter valutare l'uricosuria, ossia la valutazione della quantità di acido urico presente nelle urine.

Il dosaggio dell'uricemia prevede che il paziente sia a digiuno da almeno 8-10 ore prima del prelievo, ma è possibile bere piccole quantità di acqua.

Allopurinolo e Funzione Renale: Uno Studio Approfondito

Il trattamento dei pazienti affetti da iperuricemia con allopurinolo per un periodo, in media, pari a 3,4 anni, determina un miglioramento significativo della funzione renale, stando ai risultati di uno studio pubblicato su Journal of Clinical Rheumatology e condotto su una coorte di veterani di guerra di sesso maschile assistiti.

Per questa ragione, dunque, i clinici dovrebbero tener presente il beneficio potenziale di allopurinolo nel trattamento dei pazienti iperuricemici con funzione renale preservata.

Razionale dello Studio

Come è noto, l'iperuricemia è associata con lo sviluppo di gotta, ipertensione e malattia renale.

L'impatto dell'allopurinolo sulla funzione renale non è invece ancora ben chiaro, soprattutto nei pazienti affetti da malattia renale cronica che sono a rischio maggiore di andare incontro a reazioni da ipersensitività al farmaco.

Di qui il nuovo studio, che si è proposto di determinare l'effetto del farmaco ipouricemizzante sulla funzione renale in veterani di guerra USA di sesso maschile.

Disegno dello Studio e Risultati Principali

In questo studio retrospettivo di coorte, i ricercatori hanno passato al setaccio le cartelle cliniche con i dati relativi all'impiego di farmaci, alle condizioni cliniche e ai parametri di laboratorio relativi ad un campione di veterani di guerra USA assistiti dal programma USA di erogazione delle prestazioni sanitarie a loro dedicato.

I dati relativi a 50 pazienti affetti da iperuricemia (definita da livelli sierici di acido urico >7 mg/dL - media di 9 mg/dL) sono stati incrociati, per età, etnia, sesso e tasso stimato di filtrazione glomerulare (eGFR) con quelli di 50 controlli iperuricemici non trattati.

Dai risultati è emerso che, in media, i pazienti trattati con 221 mg di dose giornaliera di allopurinolo (IC95%= 4,8-11,0 mg/die dose; p=0,01) mostravano livelli di acido urico nel sangue pari a 6,4 mg/dL (SD= 1,4) rispetto a 8,9 mg/dL (SD= 1,7) dei controlli non trattati.

La differenza di uricemia finale tra i 2 gruppi è risultata pari a 2,5 mg/dL (IC95%= 2,0-3,1 mg/dL; P < 0,0001), dopo aggiustamento dei dati in base ai valori iniziali di uricemia e in base all'età.

E' stato anche osservato che i pazienti iperuricemici trattati con allopurinolo raggiungevano valori di GFR superiori di 11,9 mL/min rispetto ai controlli non trattati (IC95%= 4,8-11,9 mg/d dose; P = 0,01).

L'effetto del trattamento su eGFR finale dipendeva dai valori iniziali di eGFR come indicato dal p significativo di interazione trattamento X pretrattamento.

In particolare, è stato stimato l'effetto del trattamento a 3 livelli differenti di eGFR iniziale ed è emerso che questo era maggiore quanto più i livelli iniziali di eGFR erano più elevati.

Non solo: il gruppo trattato con allopurinolo ha mostrato livelli finali di creatinina più ridotti di 0,10 mg/dL rispetto ai controlli, dopo aggiustamento dei dati in base ai livelli iniziali di creatinina e all'età.

Il follow-up dei pazienti ha avuto una durata media di 3,4 anni, nel corso dei quali sono stati documentati 5 eventi avversi di entità lieve nel gruppo dei pazienti trattati con allopurinolo.

Implicazioni dello Studio

Nel commentare i risultati, gli autori dello studio hanno ricordato come “...il trattamento con allopurinolo, effettuato in pazienti con malattia renale di grado lieve-moderato, abbia determinato un miglioramento degli outcome renali nei pazienti con livelli più elevati di GFR”.

“Lo studio - aggiungono - non ha documentato l'esistenza di una correlazione tra la riduzione di acido urico e il miglioramento della funzione renale, a suggerire che allopurinolo potrebbe migliorare la funzione renale con meccanismi diversi dai suoi effetti noti sui livelli di acido urico nel sangue.

E' probabile, a tal riguardo, che il trattamento con allopurinolo di pazienti iperuricemici prima dell'insorgenza di malattia porti a risultati migliori, dal momento che, una volta che le variazioni renovascolari e glomerulari come la fibrosi si sono manifestate, il danno renale può progredire indipendentemente dai livelli di acido urico e dal controllo della pressione arteriosa”.

Le LG ACR sulla gestione della gotta, pubblicate nel 2012 (2) (EULAR ha aggiornato le proprie lo scorso anno) raccomandano il raggiungimento di livelli di uricemia 2 attacchi gottosi/anno, storia pregressa di calcoli renali o nefropatia alla stadio 2 o ancora più grave.

“I risultati dello studio - puntualizzano gli autori - hanno mostrato come il trattamento di pazienti con livelli medi di acido urico nel sangue ancora più bassi determini un miglioramento della funzione renale, soprattutto in quelli con funzione renale preservata”.

“Resta da capire - concludono - se un trattamento più aggressivo con allopurinolo possa confermare quanto osservato in questo studio (…).

L'assenza di eventi avversi significativi al trattamento con allopurinolo, documentata nello studio, nonostante l'osservazione di una popolazione affetta da comorbilità multiple, sembra suggerire come i benefici di questo trattamento possano essere superiori ai rischi (insorgenza di sindrome da ipersensitività all'allopurinolo, na condizione potenzialmente letale che si può manifestare nello 0,1% dei pazienti trattati)”.

Il Progetto URRAH e Nuovi Cut-Off per l'Iperuricemia

Il database URRAH, un database nazionale comprensivo di oltre 30 mila pazienti afferenti ai centri ipertensione di tutta Italia, ha costituito un substrato perfetto per lo studio dell’interazione tra iperuricemia e i componenti della MRC (filtrato glomerulare (GFR) e albuminuria), e il loro impatto sulla mortalità.

Un recente studio cross-sectional ha incluso 26.971 pazienti del database URRAH con il fine di chiarire questa complessa relazione tra malattia renale e uricemia.

Lo studio ha dimostrato un aumento lineare della prevalenza dell’iperuricemia con l’aumento della severità della MRC.

La prevalenza dell’iperuricemia definita mediante i cut-off precedentemente validati dal gruppo di lavoro URRAH per il rischio di mortalità cardiovascolare (CV) e di mortalità globale risultava, rispettivamente del 20 e 30% nei pazienti con GFR>90 ml/min/m2, 32 e 57% nei pazienti con GFR 60-89 ml/min/m2 e saliva linearmente fino ad arrivare all’80% nei pazienti con GFR<45 ml/min/m2.

L’analisi di regressione logistica individuava come covariate indipendentemente associate all’iperuricemia: lo stadio della MRC, il genere maschile, l’ipertensione e i livelli di trigliceridi.

È stata descritta anche la relazione tra livelli di uricemia e l’albuminuria, per la prima volta su così ampia scala.

L’iperuricemia sembrava avere maggior prevalenza nei pazienti con albuminuria (50%, 55% e 57% in pazienti non albuminurici, con microalbuminuria e macroalbuminuria, rispettivamente, p=0.006).

Parallelamente, i pazienti albuminurici risultavano avere più alti livelli di uricemia (5,18 ±1,40 vs. 5,45 ±1,56 mg/dl, p<0,0001), erano più frequentemente in terapia con allopurinolo e avevano maggior rischio di gotta rispetto ai pazienti normoalbuminurici.

Inaspettatamente, nei pazienti con GFR<45 ml/min, la prevalenza di iperuricemia risultava ridotta nei pazienti con macroalbuminuria, probabilmente a causa di una maggior prevalenza di pazienti diabetici all’interno di questo stadio di MRC, in cui un’aumentata glicosuria possa aver comportato un’aumentata perdita di AU con le urine.

Da uno studio longitudinale comprendente 21.963 soggetti seguiti per circa 10 anni di follow-up, sono stati definiti nuovi cut-off per la definizione dell’iperuricemia in presenza di riduzione del GFR moderata (60-90 ml/min/m2) o severa (<60 ml/min/m2).

L’analisi ROC definiva valori di AU maggiormente predittivi per la mortalità CV: 4,1, 5,8 and 6,9 mg/l; e per la mortalità globale: 5,1, 4,8 and 6,8 mg/dl in pazienti con GFR >90, 60-90 e <60 ml/min/m2, rispettivamente (mostrati in tabella).

Cut-off di livelli di uricemia predittivi per mortalità CV e per tutte le cause specifici per strati di GFR
	GFR >90 ml/min/m2	GFR 60-90 ml/min/m2	GFR<60 ml/min/m2
Mortalità cardiovascolare	4,1 mg/dL	5,8 mg/dL	6,9 mg/dL
Mortalità globale	5,1 mg/dL	4,8 mg/dL	6,8 mg/dL

Si è dimostrata la presenza di un’interazione tra livelli di AU e GFR nell’impatto sulla mortalità.

E per la prima volta è stato dimostrato come il ruolo predittivo indipendente dell’iperuricemia si riduca con il ridursi della funzione renale.

Infine, i livelli di uricemia si sono dimostrati un fattore di rischio per la mortalità in modo indipendente ed additivo rispetto alla riduzione del GFR ed alla presenza di albuminuria in questi pazienti.

Ma in un contesto di aumentato rischio globale, come una anche modesta riduzione del GFR, l’iperuricemia sembra diventare un fattore di rischio impattante sulla mortalità quando raggiunge concentrazioni superiori rispetto ai “canonici” valori di iperuricemia definiti su soggetti con funzione renale normale.

Per questo motivo, il Gruppo di Studio URRAH ha definito il ruolo prognostico del rapporto tra uricemia (SUAmg/dl) e creatinina (sCrmg/dl) plasmatici.

Un cut-off di 5.35 si è dimostrato essere un efficace ed immediato strumento per la stratificazione del rischio di mortalità CV e globale dei pazienti in follow-up, senza differenze significative tra genere maschile e femminile.

In considerazione di questo, questa variabile adimensionale e pura è stata proposta come un elemento innovativo, quanto immediato e facile da ottenere, per la stratificazione del rischio.

In conclusione, i dati risultati dagli studi URRAH hanno fornito prove di una stretta relazione tra uricemia e rene.

Per questo motivo si rendono necessari nuovi cut-off per la definizione dell’iperuricemia asintomatica specifici per pazienti affetti da insufficienza renale.

In definitiva, i dati del progetto URRAH suggeriscono un cut-off di UA sierico >7 mg/dl per i pazienti con MRC stadio 3 o un rapporto UA/sCr 5,35 come valori predittivi per un aumentato rischio CV e globale.

Il secondo dato fondamentale che emerge da questi studi è il ruolo indipendente ed additivo che ha ogni fattore (iperuricemia, riduzione del GFR e presenza di albuminuria) sul rischio di mortalità.

Questo ci suggerisce come, nonostante la MRC sia il maggior determinante della presenza e della severità dell’iperuricemia, queste due condizioni abbiano, almeno in parte, diversi meccanismi patogenetici con cui contribuiscano all’aumentato rischio CV e globale.

Meccanismi Patogenetici Coinvolti

Elevati livelli di AU possono derivare, tra gli altri fattori, da una riduzione della filtrazione glomerulare.

Ma come dimostrato da diversi studi biologici in vitro ed in vivo, l’AU è in grado di innescare e perpetuare un danno a livello renale che comporta l’avvio di un circolo vizioso per la progressione del danno renale, fino a determinare l’aumento del rischio CV e di mortalità.

Sono molti i meccanismi patogenetici coinvolti.

In un modello animale la presenza di iperuricemia si è mostrata in grado di accelerare la progressione della malattia renale grazie all’aumento dei valori pressori ad essa associato e all’attivazione della cascata ciclossigenasica che, essendo implicata nello sviluppo della disfunzione endoteliale e nella produzione di trombossano, contribuisce all’aterosclerosi glomerulare.

L’attivazione disregolata del sistema renina angiotensina aldosterone (RAAS), lo stress ossidativo e l’infiammazione con rilascio di citochine sono stati dimostrati i promotori del danno endoteliale, interstiziale e delle cellule muscolari lisce vascolari, fino ad esitare nel rimodellamento vascolare, nefroangiosclerosi e fibrosi tubulo-interstiziale.

Discussione e Prospettive Future

Nonostante la presenza in letteratura di diversi algoritmi per la stratificazione del rischio CV, permane un numero relativamente ampio di eventi non previsti.

Questo spinge la ricerca verso la definizione di nuovi fattori emergenti.

Tra questi, l’AU sembra avere un ruolo chiave sia per il rischio CV che renale.

Mentre da un lato vi sono evidenze eclatanti nel legare determinati livelli di uricemia all’aumentato rischio CV e metabolico ed al danno d’organo, non vi sono altrettanto chiare evidenze della riduzione del rischio con i farmaci ipouricemizzanti.

È inoltre da considerare come i livelli di uricemia impattino su fattori di rischio con ampia prevalenza (ad esempio, lo stile di vita, l’obesità e l’insulino-resistenza) parallelamente ad un aumento del rischio CV; e come alcuni farmaci (ad esempio, il losartan, le glifozine ed i fenofibrati) riducano i livelli di uricemia parallelamente ad una riduzione di tale rischio.

Le ultime due metanalisi riportano dati contrastanti al riguardo.

La prima, comprendente 23 studi randomizzati in doppio cieco, mostra come i farmaci ipouricemizzanti riducano gli eventi renali (RR di peggioramento del GFR 0.39, 95% CI 0.23; RR di insufficienza renale avanzata incidente 0.66 e RR di necessità di trattamento sostitutivo della funzione renale 0.68, rispettivamente), ma non gli eventi CV.

Al contrario, la seconda, che analizza oltre 18 mila pazienti di 30 diversi trial clinici, dimostra una riduzione del 6% del RR per gli eventi cardiovascolari.

Queste differenze sono imputabili all’eterogeneità delle popolazioni per genere, età, etnie e comorbilità.

In questo contesto, i dati forniti da ampie coorti di pazienti non selezionati, come quelle del progetto URRAH, possono chiarire un eventuale ruolo indipendente dei livelli di uricemia nella predizione del rischio CV, in particolare in quei sottogruppi in cui livelli anche moderatamente elevati si associano a un significativo aumento del rischio

Limiti dello Studio

Si tratta di uno studio osservazionale retrospettivo per cui, nonostante l’ampiezza del campione, non possono essere stabiliti rapporti di causa-effetto.

I parametri di laboratorio (creatinina sierica, AU sierico, etc) non sono stati misurati in un unico laboratorio centralizzato.

Non sono disponibili i valori di uricemia durante il follow-up, per cui non è stato possibile valutare le eventuali variazioni e il loro impatto sull’outcome.

Non ci sono dati sull’eventuale progressione della malattia renale e/o sulla necessità di terapia sostitutiva della funzione renale, condizioni impattanti in maniera significativa sul rischio cardiovascolare e globale.