Scopri Tutto sull'Adenoma Epatico: Guida Completa a Istologia e Classificazione

L'adenoma epatico, noto anche come adenoma epatocellulare, è un tumore benigno del fegato. Come l’iperplasia nodulare focale, è una forma abbastanza rara. Questa sua bassa frequenza è alla base dei problemi che sono frequenti anche per l’adenoma e che si riassumono: nel fare una diagnosi corretta e nella successiva definizione di una terapia, se necessaria. Per questo motivo deve essere identificato e diagnosticato in maniera precisa.

Classificazione Istologica dei Tumori

Questa sezione presenta la classificazione delle tipologie di cancro in base al tipo istologico.

Carcinoma: Si riferisce ad un tumore maligno di origine epiteliale o a un cancro del rivestimento interno o esterno del corpo. L’adenocarcinoma, che si sviluppa in un organo o ghiandola, appare inizialmente come una mucosa bianca ispessita simile a una placca.
Sarcoma: Rappresenta la forma di cancro che ha origine nei tessuti di sostegno e connettivi come le ossa, i tendini, le cartilagini, i muscoli e il grasso. Generalmente si sviluppa in giovani adulti e la forma più comune spesso si sviluppa come una massa dolorosa sull’osso.
Leucemie: ("Tumori liquidi" o "tumori del sangue") sono i tumori del midollo osseo (il luogo di produzione delle cellule ematiche). La parola leucemia significa “sangue bianco” in greco. La malattia è spesso associata alla sovrapproduzione di globuli bianchi immaturi che, pertanto, non funzionano come dovrebbero ed espongono così il paziente al rischio di infezione. La leucemia colpisce anche i globuli rossi e può causare problemi di coagulazione del sangue e stanchezza dovuta ad anemia.
Linfomi: Si sviluppano nelle ghiandole o nodi del sistema linfatico, una rete di vasi, nodi e organi (in particolare milza, tonsille, e timo) che filtrano i fluidi corporei e producono i globuli bianchi per prevenire e contrastare le infezioni. A differenza delle leucemie, che sono a volte chiamate “tumori liquidi”, i linfomi sono “tumori solidi”. I linfomi possono svilupparsi anche in organi quali lo stomaco, il seno o il cervello.

Il sistema APUD comprende una serie di cellule con funzioni endocrine, in grado di secernere piccoli ormoni amminici o polipeptidici, conservati in granuli citoplasmatici dal nucleo denso e collegati alla membrana, visibili al microscopio elettronico.

Una classe generale di tumori deriva da cellule multi-potenziali che danno origine a tumori contenenti una varietà di tipi di tessuti, spesso all’interno dello stesso tumore. Un altro gruppo di tumori gonadici deriva dallo stroma del tessuto connettivo. Negli uomini, questi includono i tumori a cellule di Sertoli-Leydig (tumore omologo nelle donne può essere l’arrenoblastoma, anche se la maggior parte dei patologi usano la dicitura “cellule di Sertoli-Leydig”) e nelle donne i tumori delle cellule della granulosa-teca, i tumori a cellule ilari e i tumori a cellule lipidiche. Un certo numero di tumori epiteliali si sviluppano nelle ovaie, dove è semplice distinguere i tumori benigni da quelli maligni perché sono denominati esattamente nello stesso modo delle altre lesioni epiteliali.

Classificazione Molecolare dell'Adenoma Epatico

Negli anni recenti, le innovazioni nel campo della biologia molecolare hanno consentito di migliorare la nostra conoscenza degli adenomi del fegato. L’identificazione delle alterazioni genetiche e della regolazione delle pathways è stata la spina dorsale per giungere alla classificazione molecolare degli adenomi del fegato. In questa maniera si è riuscito a identificare diversi sottogruppi di adenomi epatici, in base a specifiche deregolazioni delle vie di segnalazione e a difetti genomici associati a specifici fattori di rischio, tra cui la presentazione clinica, il rischio di trasformazione maligna in epatocarcinoma, le caratteristiche istologiche e radiologiche. In questa pagina sono stati riportati i dati più recenti sulla classificazione molecolare degli adenomi del fegato e si é voluto evidenziare come una classificazione basata sul genotipo/fenotipo potrebbe avere, in futuro, un impatto sulle cure dei pazienti.

Adenoma HNF1A Inattivato (HHCA)

Mutazioni bialleliche inattivanti del fattore nucleare 1 alfa (HNF1A) degli epatociti sono presenti nel 40-50% degli adenomi. Questi adenomi sono associati allo sviluppo dell’adenomatosi epatica familiare. La stessa mutazione è anche associata con lo sviluppo del MODY3 (Maturity-Onset Diabetes of the Young type 3), che è una particolare forma di diabete mellito non insulino dipendente (NIDDM) con evidenti modalità di trasmissione ereditaria di tipo autosomico dominante e con una età d’insorgenza tipicamente giovanile (prima dei 25 anni). Può quindi essere proposto in questi pazienti lo screening familiare dell’adenomatosi familiare e del MODY3. Hanno un basso potenziale di trasformazione maligna in epatocarcinoma.

Adenoma β-catenina Mutata Esone 3 (bex3HCA)

La mutazione della β1-catenina (CTNNB1) nell’esone 3 (che codifica per la β-catenina) sono rilevate nel 10 - 15% degli adenomi. In questo gruppo vi è una sovra-rappresentazione di pazienti di sesso maschile. Lo sviluppo di adenomi bex3HCA è strettamente correlato all’esposizione agli androgeni endogeni (maschio) e/o esogeni (assunzione di androgeni per bodybuilding o per il trattamento dell’anemia di Fanconi, per esempio). La maggior parte dei casi di adenomi epatici che si sviluppano in pazienti che assumono steroidi anabolizzanti appartengono a questa categoria. Hanno un alto potenziale di trasformazione maligna in epatocarcinoma.

Adenoma β-catenina Mutata Esone 7/8 (bex7,8HCA)

Un sottogruppo di adenomi (dal 5 al 10%) ha mutazioni non canoniche di CTNNB1 in due hot spot nell’esone 7 e 8. L’identificazione di questo sottogruppo é difficile con l’iimunoistochimica, particolarmente analizzando la biopsia del fegato.

Adenoma Infiammatorio (IHCA)

L’adenoma infiammatorio viene rilevato nel 35-45% dei casi e viene definito per l’attivazione della via IL6/JAK/STAT negli epatociti dell’adenoma, con una sovraespressione di proteine della fase acuta dell’infiammazione come CRP e siero amiloide A (SAA). I pazienti con IHCA e shHCA hanno una alta assunzione cumulativa di contraccettivi orali durante la loro vita. L’obesità è un fattore di rischio infiammatorio per lo sviluppo di questo tipo di adenoma epatico e di adenomi sonic hedgehog.

Adenoma Sonic Hedgehog (shHCA)

E’ stata identificata l’attivazione della via sonic hedgehog nel 5% di tutti gli adenomi. In particolare questa attivazione é stata rilevata in adenomi che erano stati definiti inclassificabili per assenza di mutazioni tipiche per gli adenomi stessi. I pazienti con IHCA e shHCA hanno una alta assunzione cumulativa di contraccettivi orali durante la loro vita. L’obesità è un fattore di rischio infiammatorio per lo sviluppo di adenoma epatico infiammatorio e adenomi sonic hedgehog. Hanno un’alta possibilità di sanguinamento spontaneo, presentando anche all’istologia punti emorragici.

Adenomi Inclassificabili (UHCA)

Meno del 7% degli adenomi non mostra alterazioni genetiche.

Tabella riassuntiva della classificazione molecolare degli adenomi epatici:

Tipo di Adenoma	Mutazione/Caratteristica	Frequenza	Rischio di Trasformazione Maligna	Associazione
HNF1A inattivato (HHCA)	Mutazioni HNF1A	40-50%	Basso	Adenomatosi epatica familiare, MODY3
β-catenina mutata esone 3 (bex3HCA)	Mutazioni CTNNB1 esone 3	10-15%	Alto	Esposizione ad androgeni
β-catenina mutata esone 7/8 (bex7,8HCA)	Mutazioni CTNNB1 esone 7/8	5-10%	Sconosciuto	Difficile identificazione immunoistochimica
Infiammatorio (IHCA)	Attivazione via IL6/JAK/STAT	35-45%	Moderato	Assunzione contraccettivi orali, obesità
Sonic Hedgehog (shHCA)	Attivazione via Sonic Hedgehog	5%	Sconosciuto	Assunzione contraccettivi orali, obesità, sanguinamento spontaneo
Inclassificabile (UHCA)	Nessuna alterazione genetica	<7%	Sconosciuto	-

Diagnosi e Trattamento

L’adenoma del fegato presenta però dei problemi clinici particolari e diversi dagli altri tumori benigni. Questo tumore, infatti, non è del tutto benigno o per lo meno potrebbe non rimanere benigno per tutto il corso della vita del paziente.

Come viene riconosciuto?

Gli adenomi sono generalmente noduli di forma sferica, fragili, di tessuto più chiaro rispetto al fegato normale, dal quale è ben delimitato. Nel 30% dei casi è presente una vera e propria capsula. L’adenoma è costituito da una proliferazione di epatociti (le cellule che costituiscono il fegato) normali.

All’ecografia l’adenoma viene rilevato come una massa all’interno del fegato dagli aspetti simili al tessuto sano circostante. Alla periferia del nodulo può essere rilevata la presenza di una capsula ipoecogena. Il nodulo può essere uno solo o anche più di uno localizzati in zone diverse all’interno del fegato.
Alla TAC l’adenoma può apparire come una lesione meno densa rispetto al fegato normale. In un 15 - 30% dei casi sono apprezzabili aree interne al nodulo più dense, corrispondenti a zone di emorragia. Quando si inietta il mezzo di contrasto si nota un’ipervascolarizzazione precoce, eterogenea e fugace, che si trasforma di nuovo in iso- o ipodensità durante la fase portale dell’esame.
Alla risonanza magnetica nucleare (RMN) in 80 casi su 100 è possibile verificare la presenza di uno dei segni (capsula periferica, segnale eterogeneo, iperintenso in T1) che consentono di differenziare la lesione dall’angioma e dall’iperplasia nodulare focale.

Come si cura?

L’adenoma epatico ha una chiara indicazione alla rimozione per quelli di dimensione superiore ai 5 centimetri di diametro. I motivi sono quelli già citati: la possibilità di degenerare in un tumore maligno; la possibilità di rompersi; la possibilità di aumentare di volume. L’indicazione alla rimozione chirurgica degli adenomi è sostanzialmente assoluta più forte negli uomini, a causa dell’aumentato rischio di trasformazione in un tumore maligno.

Il trattamento di scelta per un paziente portatore di un adenoma epatico è l’esecuzione di una resezione epatica che rimuova completamente la lesione. L’intervento, a seconda dei casi e basandosi sulle caratteristiche del singolo paziente, può essere eseguito per via laparotomica (a pancia aperta) o per via laparoscopica.

Ruolo del Chirurgo Epatobiliare

Nei casi di adenoma del fegato il chirurgo epatobiliare deve:

Assicurarsi che venga raggiunta una diagnosi sicura.
Evitare di eseguire resezioni epatiche non necessarie di adenomi asintomatici e innocui.
Resecare gli adenomi sintomatici e quelli con un potenziale dannoso.