Scopri Come l'Acido Mevalonico Influenza la Sintesi del Colesterolo: Guida Completa e Sorprendente!

Il colesterolo è un alcool policiclico alifatico con formula bruta C27H45OH. È di colore bianco ed ha una consistenza simile a quella della cera. La parola colesterolo proviene dal greco chole (bile) e stereos (solido), ed è stata utilizzata per la prima volta nel 1894. La desinenza -olo deriva dal fatto che sul C3 del primo anello di carbonio (anello A) è presente il gruppo alcolico -OH. La sua presenza era già stata riscontrata nei calcoli della cistifellea nel 1784, ma solo nel 1975 il premio Nobel John W. Cornforth ha precisato l’orientamento spaziale degli atomi di idrogeno sulla molecola.

Biosintesi del Colesterolo e Acido Mevalonico

Tutte le cellule dell’organismo umano sono capaci di sintetizzare colesterolo a partire dall’acetilcoenzima A, ma la maggior parte viene prodotto nei perossisomi delle cellule epatiche che lo trasferiscono al sangue per il trasporto in tutto l’organismo. Le tappe biosintetiche seguono la via metabolica dell’acido mevalonico. Nella prima tappa si ha la conversione dell’acetil-CoA in mevalonato.

È suddivisa in tre sotto-tappe:

Nella prima si ha la condensazione di due molecole di acetil-CoA per formare acetoacetil-CoA (reazione catalizzata dalla β-chetotiolasi).
Nella seconda tappa l’acetoacetil-CoA prodotto reagisce con un’altra molecola di acetil-CoA e si forma 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA, abbreviato HMG-CoA (reazione catalizzata dalla HMG-CoA sintasi) per formare HMG-CoA.
Nella terza tappa l’HMG-CoA viene ridotto, in presenza di NADPH, a mevalonato (enzima: HMG-CoA reduttasi).

Nella seconda tappa si ha la formazione di unità isopreniche attivate. Per prima cosa tre gruppi fosfato vengono aggiunti al mevalonato per trasferimento dall’ATP (che viene quindi idrolizzato ad ADP). Successivamente il gruppo fosfato sul carbonio-3 viene rimosso, insieme al gruppo carbossilico vicino, e si forma in questo modo la prima unità isoprenica attivata, il Δ3-isopentenil pirofosfato.

L'acido mevalonico è poi fosforilato mediante ATP e varie cinesi specifiche in mevalonatopirofosfato. Segue un insieme di reazioni molto complesse che portano alla formazione dello squalene. Questo deriva da un'azione enzimatica alla quale partecipa il coenzima piridinico ridotto (NADPH) e l'enzima squalensintetasi. Lo squalene, in un insieme di reazioni che portano alla chiusura dell'anello, all'ossidrilazione di esso e a migrazioni di metili (-CH3), conduce alla sintesi della prima struttura ciclica nel percorso biologico della sintesi colesterolica, e cioè al lanosterolo.

Nella quarta tappa lo squalene viene convertito in colesterolo in una serie di reazioni. Durante queste reazioni la molecola dello squalene, lineare, viene ciclizzata, convertendolo (negli animali) in lanosterolo.

Regolazione della Biosintesi del Colesterolo

La biosintesi del colesterolo è regolata dalla concentrazione intracellulare di colesterolo e degli ormoni insulina e glucagone, per cui viene sintetizzato solo in caso di necessità, per non sprecare energia. Infatti un’elevata concentrazione di colesterolo intracellulare e degli ormoni insulina e glucagone inibisce l’enzima HMG-CoA riduttasi bloccando la biosintesi del colesterolo. Il carciofo e l’aglio bloccano la sintesi del colesterolo per inibizione della HMG-CoA reduttasi.

Trasporto e Metabolismo del Colesterolo

Visto che il colesterolo, come tutti i grassi, non è solubile nel sangue, per il trasporto ematico deve essere “imballato” in complessi aggregati sferiche o discali di trasporto (lipoproteine). Questi aggregati vengono “assemblati” nell’epitelio intestinale durante la fase prandiale sotto forma di chilomicroni, mentre durante il digiuno vengono prodotti soprattutto nel fegatocome VLDL (very low density lipoproteins), le quali vengono rilasciate nella circolazione sanguigna.

Nel microcircolo, le VLDL sono idrolizzate dalla lipoprotein-lipasi presente sulla superficie delle cellule endoteliali, rilasciando gran parte del loro contenuto di trigliceridi (che diffondono nei tessuti) e trasformandosi in IDL o particelle rimanenti (lipoproteine a densità intermedia). Le IDL sono quindi idrolizzate a livello epatico e convertite in LDL (low density lipoproteins). Le LDL fuoriescono dalla circolazione e, dopo aver attraversato la matrice fondamentale del tessuto connettivo, raggiungono le cellule parenchimatiche, alla cui superficie si legano tramite l’interazione con i recettori cellulari per le apoB-proteine e vengono trasportate nell’interno delle cellule epatiche, cedendo così il loro carico di colesterolo.

Il colesterolo può presentarsi nella sua forma basilare non esterificata, raffigurata in alto, e in tal caso è una molecola anfipatica, con il gruppo ossidrile polare in posizione 3 e la restante parte della molecola apolare. Quando in medicina si parla di “colesterolo”, non si intende il colesterolo chimico (si tratta di un’ambiguità semplificatoria), ma si parla in effetti di una classe di lipoproteine (chilomicroni, aggregati di trasporto) che circolano nel sangue: la relativa concentrazione si chiama colesterolemia.

Colesterolemia e Rischio Cardiovascolare

La concentrazione di c. nel sangue ( colesterolemia) è uno dei principali parametri che deve essere valutato per calcolare il rischio cardiovascolare (probabilità di insorgenza di eventi quali infarto del miocardio, ictus cerebri ecc. ➔ ipercolesterolemia). La classificazione attuale si basa su specifici limiti relativi al c. totale e alle quote che circolano legate a lipoproteine dalla densità variabile (HDL e LDL). Nello specifico, si considerano ‘desiderabili’ valori di c. totale inferiori a 200 mg/dl ed elevati quelli superiori a 240 mg/dl. In relazione al rischio cardiovascolare, particolare attenzione è concentrata sul c. LDL, considerato come il principale responsabile del rischio aterogeno; per tale frazione della colesterolemia i valori ‘ottimali’ sono scesi al di sotto di 100 mg/dl, considerando già ‘moderatamente elevato’ il vecchio limite di 130 mg/dl.

Studi Epidemiologici e Colesterolo

Gli studi epidemiologici possono essere distinti in studi osservazionali e studi di intervento o sperimentali, i primi possono ulteriormente essere classificati, in base alla metodologia adottata, nelle categorie seguenti: studi descrittivi; studi trasversali o di prevalenza; studi retrospettivi o di casi di malattia; studi longitudinali o prospettici o di coorte. Gli studi longitudinali permettono di prendere in considerazione un numero notevole di caratteristiche (es. peso, pressione arteriosa, parametri ematochimici, dati elettrocardiografici, dieta, abitudini di vita, come attività fisica e fumo, tipo di occupazione). Grazie a questi studi si è giunti all’identificazione di alcuni importanti fattori di rischio per la cardiopatia ischemica e l’elevata colesterolemia è uno dei più importanti (insieme a ipertensione, diabete, obesità, fumo, familiarità e altri identificati più recentemente, tra i quali: trigliceridi, omocisteina, proteina C reattiva, concentrazione plasmatica di molecole di adesione endoteliale, ecc.).

Il Framingham Heart Study attesta che, al di sotto dei 50 anni, i livelli di colesterolo sono direttamente correlati con la mortalità totale e cardiovascolare, in misura tale che per ogni incremento di 10 mg/dl di colesterolo sierico la mortalità totale e quella cardiovascolare aumentano rispettivamente del 5% e del 9%.

Inoltre i dati del MRFIT sembrano negare la validità del concetto di soglia per i valori della colesterolemia, da questo studio risulta infatti che non vi è un limite per il colesterolo totale sierico, al di sotto del quale il rischio di CHD non esiste. È interessante notare che nel MRFIT, come è emerso anche dal Framingham Heart Study, l’importanza del colesterolo totale come fattore di rischio si riduce con l’età.

Dopo un follow-up di 14 anni del Prospective Cardiovascular Münster (PROCAM) Heart Study, il colesterolo totale, il colesterolo LDL ed il rapporto LDL/HDL mostravano una relazione esponenziale con la mortalità per CHD e una relazione a J con la mortalità totale.

Una meta-analisi effettuata su 18 studi epidemiologici e risalente al 1992 dimostra che la mortalità totale è minima per valori di colesterolemia totale compresi tra 160 e 200 mg/dl per gli uomini e tra 200 e 240 per le donne (le tabelle di rischio cardiovascolare fornite dal Ministero della Salute ai medici di famiglia italiani tengono conto di tale differenza legata al sesso).

Nonostante la stretta correlazione tra colesterolemia totale e mortalità per CHD emersa dagli studi longitudinali, i valori di colesterolo totale, a livello individuale, non rappresentano un indice altamente specifico per individuare i soggetti a rischio di malattia coronarica. Infatti, dallo studio di Framingham è emerso che le curve di distribuzione della colesterolemia, rispettivamente per gli uomini che sviluppano coronaropatia nel corso dei primi 16 anni dello studio e per quelli che ne rimangono esenti, mostrano una notevole sovrapposizione nell’ambito dei livelli di colesterolo totale compresi tra 150 e 300 mg/dl.

Considerato isolatamente, il livello delle HDL è il singolo parametro lipidico più specifico, mentre il rapporto tra colesterolo totale e HDL è risultato la variabile più specifica nell’individuare gli individui a rischio di CHD, di quanto non lo fossero il colesterolo totale o le LDL. Il rischio di CHD aumenta, per qualsiasi valore di colesterolemia, con il crescere del rapporto CT/HDL. Quando i livelli di colesterolo totale sono al di sotto di 240 mg/dl, il rischio varia ampiamente in dipendenza dei valori delle HDL sieriche.

Nonostante ciò dall’esame di tali studi emerge che nei singoli paesi esiste una correlazione positiva tra colesterolemia e mortalità per cardiopatia ischemica, nel senso che anche nei paesi dove la mortalità per cardiopatia ischemica è relativamente bassa esiste una relazione positiva tra valori di colesterolemia e mortalità per malattia coronarica, come attestato dallo studio prospettico internazionale noto come Seven Country Study e confermato dallo studio prospettico di Shanghai su un campione di circa 9000 cinesi di entrambi i sessi, seguiti per 8-13 anni (1991).

I dati provenienti dallo studio trasversale (di prevalenza) MONICA illustrano bene questo aspetto. Il WHO MONICA Project Health Organization Multinational Monitoring of Trends and Determinants in Cardiovascular Disease Project (MONItoring of CArdiovascular diseases) è uno studio iniziato nel 1981 con lo scopo di rilevare l’andamento della patologia cardiovascolare e i rispettivi fattori di rischio in 38 differenti popolazioni di 21 nazioni in quattro continenti durante un periodo di 10 anni, interessando una popolazione totale di circa 13 milioni di uomini e donne di età compresa tra 35 e 64 anni (facoltativamente anche tra 25 e 35 anni).

Ruolo del Colesterolo

Il colesterolo è un componente essenziale della membrana cellulare di tutte le cellule animali: si inserisce fra i due strati difosfolipidi orientandosi con il gruppo -OH vicino alle teste polari dei fosfolipidi, diminuendo così la fluidità della membrana (vedi Modello a mosaico fluido) e aumentando la stabilità meccanica delle cellule. Il colesterolo è la sostanza base per la sintesi degli ormoni steroidei come aldosterone, cortisone, testosterone, estradioloecc.

Il processo di sintesi del c. si svolge particolarmente a livello del fegato, ma è stato anche dimostrato in numerosi altri organi (polmone, surrene, testicolo, ovaio, arterie ecc.). La cessione del c. dal fegato avviene in due direzioni: nel sangue e nella bile. Data la sua scarsa idrosolubilità, il c. deve essere legato in questo caso a un vettore o a un agente solubilizzante, come le apolipoproteine specifiche.

Infatti il c. è ceduto al sangue con le VLDL (very low-density lipoprotein) e le HDL (high-density lipoprotein) formate nel fegato; in seguito, le VLDL vengono trasformate nelle LDL (low-density lipoprotein) particolarmente ricche di c., durante la successiva circolazione nella corrente sanguigna. L’eliminazione del c. con la bile avviene in seguito alla sua trasformazione in acidi biliari e successivamente in sali biliari.

Farmaci e Colesterolo

Una classe di farmaci che agiscono inibendo l’attività dell’enzima 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA-reduttasi, che catalizza la prima reazione limitante nella biosintesi del c., sembra particolarmente efficace nella terapia dell’ipercolesterolemia familiare.