Troponina al 99° Percentile: Significato Cruciale e Implicazioni Cliniche Essenziali

L'infarto miocardico è una delle principali cause di morte in tutto il mondo. Viene diagnosticato grazie alla combinazione di storia clinica, elettrocardiogramma e aumento o diminuzione della concentrazione di troponina cardiaca, una proteina rilasciata nel sangue quando il muscolo cardiaco viene danneggiato.

La Definizione Universale di Infarto Miocardico

La definizione universale di infarto miocardico raccomanda che qualsiasi aumento della troponina al di sopra del 99° percentile di una popolazione di riferimento sana debba essere utilizzato come uno dei criteri diagnostici. La definizione clinica di Infarto del Miocardio comporta la presenza di danno miocardico acuto rilevato da biomarcatori cardiaci anormali nel contesto di un’evidenza di ischemia miocardica acuta (1).

La troponina cardiaca I (cTnI) e T (cTnT) sono componenti dell'apparato contrattile delle cellule miocardiche e sono espresse quasi esclusivamente nel cuore. La cTnI e cTnT sono i biomarcatori preferenziali per la valutazione del danno miocardico e il test ad alta sensibilità (hs)-cTn è raccomandato per l'uso clinico di routine (1). La presenza di danno miocardico è definita quando i livelli ematici di Troponina cardiaca sono aumentati al di sopra del limite di riferimento superiore (URL) del 99° percentile (1)

Lo Studio High-STEACS

Lo studio clinico High-STEACS è il primo studio randomizzato per valutare se l'introduzione di un test con troponina cardiaca I ad alta sensibilità con una soglia diagnostica del 99° percentile riduca il rischio di successivo infarto miocardico o morte cardiovascolare a un anno, in pazienti con sospetta sindrome coronarica acuta. In particolare, ha valutato l'implementazione del test ad alta sensibilità per la troponina cardiaca I (hs-cTnI) utilizzando il 99 ° percentile specifico del sesso (34 ng / L per gli uomini, 16 ng / mL per le donne) come soglia diagnostica in 48.282 pazienti che presentavano una sospetta sindrome coronarica acuta al pronto soccorso di dieci ospedali in Scozia, Regno Unito. L'età media degli arruolati era di 61 anni e il 47% erano donne.

A tutti i pazienti è stata misurata la troponina I cardiaca utilizzando un test contemporaneo come standard di cura e un test ad alta sensibilità: quando si sono presentati in PS, a sei o 12 ore dopo. Durante una fase di validazione di sei mesi, le decisioni cliniche sono state guidate dal dosaggio contemporaneo della troponina cardiaca I utilizzando la soglia diagnostica esistente. Gli ospedali sono stati quindi assegnati in modo casuale all'implementazione precoce o tardiva del test ad alta sensibilità per guidare le decisioni cliniche utilizzando il 99 ° percentile.

L'endpoint primario di infarto miocardico (MI) o morte cardiovascolare a un anno è stato confrontato in pazienti riclassificati come aventi lesioni miocardiche con il test hs-cTnl prima e dopo l'implementazione. Il tasso dell'outcome primario è stato confrontato in pazienti riclassificati utilizzando il saggio ad alta sensibilità (sopra il 99° percentile ma al di sotto della soglia del saggio contemporaneo) prima e dopo l'implementazione del test ad alta sensibilità per il processo decisionale clinico.

Poco più di un quinto dei pazienti arruolati (10.360; 22%) ha presentato concentrazioni di troponina I cardiaca ad alta sensibilità sopra il 99° percentile. Il saggio ad alta sensibilità ha riclassificato 1.771 (17%) pazienti con danno miocardico o infarto non identificati con il dosaggio standard. Di quelli, meno di un terzo ha avuto una diagnosi finale di infarto del miocardio.

In quelli riclassificati, l'esito primario si è verificato in 105 su 720 (14,6%) pazienti nella fase di convalida e in 131 su 1.051 (12,5%) pazienti nella fase di implementazione. L'odds ratio aggiustato per l'implementazione rispetto alla fase di validazione è stato di 1,10 ( intervallo di confidenza al 95% 0,75-1,61, p = 0,620).

"Lo studio ha rilevato che l'implementazione di un test per la troponina cardiaca I ad alta sensibilità utilizzando il 99° percentile come soglia diagnostica ha aumentato la frequenza dei pazienti con danno miocardico o infarto” spiega Nicholas Mills, ricercatore principale dell'Università di Edimburgo, nel Regno Unito. “Tuttavia, solo un terzo ha avuto una diagnosi di infarto miocardico e l'implementazione non si è dimostrata essere associata a tassi più bassi di successivi infarto miocardico o morte cardiovascolare ad un anno. I risultati sono stati sorprendenti. Ma è stato incoraggiante che non ci fossero prove di diagnosi errate, trattamento inappropriato, eccesso di sangunamento o danno. In effetti, la durata della permanenza nella popolazione di prova è stata ridotta di quasi un terzo, suggerendo che l'uso del test ad alta sensibilità ha aumentato la fiducia dei medici nell'escludere le patologie cardiache, con benefici per i fornitori di servizi sanitari. Questi risultati sono controversi perché suggeriscono che la definizione universale dell'infarto miocardico debba allontanarsi da una soglia binaria per diagnosticare e guidare il trattamento. Spetta ora alla comunità di ricerca trovare un approccio superiore”.

Troponina Cardiaca ed Età

Purtroppo le concentrazioni di Troponina cardiaca sono fortemente influenzate dall’età e l'uso di un cutoff uniforme per il test hs-cTnT può portare a una diagnosi eccessiva di infarto del miocardio, in particolare in soggetti anziani di sesso maschile (2) La relazione tra età e troponina cardiaca è stata osservata per entrambi i dosaggi della troponina I e T, con l'URL del 99° percentile osservato negli anziani per la troponina cardiaca I del doppio il valore di riferimento e per la troponina T di 3 volte il valore della popolazione generale normale (1).

Lo studio High-STEACS (High-Sensitivity Troponin in the Evaluation of Patients with Suspected Acute Coronary Syndrome) è uno studio randomizzato controllato che ha valutato l'implementazione di un test della troponina cardiaca I ad alta sensibilità in pazienti consecutivi che si presentavano in PS con sospetta sindrome coronarica (3) Sono stati inclusi nell’analisi 46435 pazienti di età compresa tra 18 e 108 anni.

Rispetto ai più giovani la popolazione di età > 75 anni aveva le seguenti caratteristiche: erano più spesso donne; avevano meno probabilità di presentare dolore toracico o ischemia all'ECG a 12 derivazioni; avevano una maggiore prevalenza di comorbilità cardiovascolari, tra cui cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca, diabete e malattia renale cronica. Più della metà presentava 2 o più patologie cardiovascolari croniche rispetto a un terzo dei soggetti di età compresa tra 50 e 74 anni (56% vs 32%, rispettivamente, P<0,001).

Stratificando i pazienti per età <50, da 50 a 74 e ≥75 anni, la sensibilità della soglia raccomandata dalle linee guida era simile e rispettivamente del 79,2%, 80,6% e 81,6%. La specificità è diminuita con l'avanzare dell'età dal 98,3% al 95,5% e all'82,6%. L'uso di soglie del 99° percentile aggiustate per l'età ha migliorato la specificità (91,3% rispetto a 82,6%) e il valore predittivo positivo (59,3% vs 51,5%) per infarto miocardico in pazienti ≥75 anni. Questa strategia non è riuscita a prevenire la diminuzione di entrambi i parametri con l'aumentare dell'età e ha indotto una marcata riduzione della sensibilità rispetto all'uso della soglia raccomandata dalle linee guida (55,9 vs 81,6% ).

Punti di Attenzione per la Pratica Clinica

I casi di incremento della troponina cardiaca, nei pazienti più anziani che presentano un sospetto infarto miocardico, è motivata da un danno miocardico acuto, o cronico, o infarto miocardico di tipo 2. La specificità e il valore predittivo positivo della troponina cardiaca ad alta sensibilità per identificare l'infarto miocardico diminuiscono con l'età e si osservano applicando soglie diagnostiche del 99° percentile specifiche per sesso o aggiustate per l'età o di una soglia di "rule-in" nel triage dei pazienti con probabilità elevata di infarto del miocardio.

I test seriali della troponina che evidenziano un cambiamento assoluto nella sua concentrazione aumentano la discriminazione per l'infarto del miocardio nei pazienti più anziani. Non è consigliabile interpretare una singola misurazione della troponina nei pazienti anziani con un sospetto infarto del miocardio.

L'Impiego della Troponina e le Preoccupazioni sui Falsi Positivi

L’impiego della troponina rappresenta un pilastro fondamentale della diagnosi di infarto miocardico acuto (IMA), nonostante l’introduzione dei test ad elevata sensibilità abbia suscitato molte preoccupazione in relazione al possibile aumento dei test “falsi positivi”. Uno degli aspetti più rilevanti dell’impiego nella pratica clinica, sottolineato ancora recentemente (1, 2), riguarda l’esecuzione di prelievi seriati per individuare un eventuale andamento crescente/decrescente delle concentrazioni plasmatiche della troponina.

Infatti, una differenza significativa tra il valore iniziale e quello successivo (delta-Tn) è maggiormente indicativa di un danno miocardico acuto mentre valori stabilmente elevati sono più verosimilmente correlati a un danno cronico (per esempio cardiopatia ischemica cronica, scompenso cardiaco cronico, ipertrofia ventricolare sinistra, patologie infiltrative del miocardio, insufficienza renale in fase avanzata (3, Sara 2015). Come si può intuire, due aspetti fondamenti condizionano l’impiego del delta-Tn: l’intervallo di tempo che decorre tra i due dosaggi e l’entità che può essere considerata “significativa”. Nel primo caso, relativamente alle troponine ad alta sensibilità (hsTn), vi è ormai un ampio accordo in letteratura che tre ore sono generalmente sufficienti (4, 5, NICE 2104).

Diversamente, per quanto riguarda i valori minimi di delta-Tn che possono essere considerati significativi, non vi è un accordo altrettanto condiviso e nè indicazioni univoche. A questo riguardo è stato recentemente pubblicato uno studio che si propone di fornire ulteriori dati a riguardo (6).

Lo Studio sul Delta-Tn

Il lavoro di cui andremo a parlare ha un disegno osservazionale e ha arruolato prospetticamente circa 1929 pazienti giunti in 14 Dipartimenti di Emergenza negli Stati Uniti lamentando dolore toracico o sintomi equivalenti suggestivi di sindrome coronarica acuta. In questa popolazione, la prevalenza di IMA è risultata pari al 13%. Il sistema impiegato per dosare la troponina I è l’Access AccuTnI+3TM Beckman Coulter, ad alta sensibilità. La diagnosi finale è stata aggiudicata da un panel di 4 cardiologi sulla base dei criteri della 2° Definizione Universale di IMA; il panel non era a conoscenza dei valori di hsTn del sistema in studio ma basavano la loro decisione sull’insieme dei dati clinici comprendenti i risultati di un tipo diverso di troponina, non ad alta sensibilità.

Prima di addentrarci nei risultati, una precisazione: in letteratura sono stati impiegati due diverse definizioni di delta-Tn: il delta-Tn assoluto, che corrisponde semplicemente alla differenza tra il valore successivo e il valore iniziale di Tn, e il delta-Tn percentuale, calcolabile con la seguente formula: delta-Tn relativo (percentuale) = ((2° valore hsTn - 1° valore hsTn) / 1° valore hsTn) x 100

I risultati dello studio sono raccolti nella tabella seguente:

Valore Iniziale hsTnI	Delta-hsTnI Assoluto (ng/ml)	Delta-hsTnI Percentuale
Normale (<0,03 ng/ml)	0,01	-
Aumentato (≥0,03 ng/ml)	0,01 (bassa specificità)	Insoddisfacente

Innanzitutto, anche questo lavoro conferma nel complesso che le soglie di delta-hsTnI assolute sono più accurate di quelle percentuali, come già riportato da altri lavori presenti in letteratura. Per valori iniziali di hsTnI normali, il delta-hsTnI da prendere in considerazione dovrebbe essere pari a 0,01 ng/ml; anche nel caso di valori aumentati, il cut-off ottimale è 0,01 ng/ml, sebbene gravato da una specificità molto bassa (e dunque con alto rischio di falsi positivi). Per quanto riguarda i valori percentuali, l’accuratezza diagnostica, almeno per i valori superiori al limite di normalità, è assolutamente insoddisfacente. Altri lavori hanno riscontrato risultati analoghi: per quanto riguarda l’hsTnI, Reichlin e collaboratori riportavano una sensibilità del 93% e una specificità del 91% per un valore soglia di 0,020 mcg/l (intervallo di 2 ore, test Siemens Centaur ADVIA) (7). Mueller e colleghi, basandosi sull’impiego dell’hsTnT, riportavano una sensibilità del 89,7% e una Specificità del 74,8% per un valore soglia di 9,2 ng/l.

Anche nei pazienti più a rischio, ovvero con valori elevati di TnI (≥ 0,03 ng/ml) e delta-hsTnI a 3-6 ore ≥ 0,01 ng/ml, l’incidenza di IMA è pari al 66%, a conferma dei timori riguardanti la scarsa specificità dell’esame. In questa prospettiva, una corretta stratificazione del rischio operata per mezzo dell’anamnesi, dell’esame obiettivo e dell’ECG probabilmente sarà sempre più importante. A questo riguardo, bisogna segnalare gli Autori non riportano la distribuzione dei casi di IMA dovuti a occlusione coronarica e quelli di necrosi miocardica dovuta ad altre cause, limitando un po’ l’utilità delle conclusioni.

Considerazioni sull’Impiego della delta-Tn nella Pratica Clinica

Proviamo a trarre alcune indicazioni sull’impiego della delta-Tn nella pratica clinica: Stando alla Definizione Universale del 2012, in presenza di un contesto clinico indicativo di ischemia cardiaca e di andamento crescente/decrescente delle concentrazioni, un solo valore positivo (superiore al 99° percentile della popolazione normale) è sufficiente per fare diagnosi di IMA (1).

Basarsi unicamente sul delta-hsTn può condurre all’errata classificazione di pazienti con IMA, spesso con presentazione tardiva, che trovandosi in prossimità del “picco” di rilascio plasmatico del marcatore, presentano variazioni solo modeste della sua concentrazione. Per questo, l’andamento “crescente/decrescente” non è ritenuto essenziale se il paziente si presenta oltre le 24 ore dall’inizio dei disturbi (1).

Come dicevamo, l’intervallo di tempo più frequentemente consigliato tra i due prelievi è 3 ore; nel caso di situazioni incerte (paziente con quadro clinico ad alto rischio ma dosaggi negativi), è utile ripetere il prelievo a 6 ore.

Probabilmente le variazioni assolute della concentrazione sono più utili di quelle percentuali (come riportato anche da 7, Mueller 2012, Cullen 2013). Al momento comunque, le linee guida che si azzardano a fornire indicazioni pratiche impiegano però valori percentuali:

Working Group on Acute Cardiac Care dell’ESC: delta-hsTn > 20% se valori iniziali di hsTnI > 99° percentile, oppure delta-hsTn > 50% della concentrazione che rappresenta la soglia di normalità se hsTnI iniziale < 99° percentile (5). La soglia del 20% però, secondo lo studio che abbiamo visto, ha un sensibilità solo del 59,3%
Gruppo di lavoro italiano: delta-hsTn > 50% a 3-6 ore (4). In questo caso la sensibilità sarebbe ancora più bassa, pari al 37,9%.

Entrambe le proposte espongono dunque al rischio di perdere un numero significativo di casi di IMA.

L’impiego del ΔhsTn può essere utile per distinguere pazienti con danno miocardico cronico da quelli con danno acuto ma non chiarisce, tra quest’ultimi, quale ne possa essere la causa. Valutando questi pazienti, dobbiamo comunque tener conto di altre possibili cause di danno miocardico acuto quali la miocardite, la sepsi, l’embolia polmonare, l’ipertensione arteriosa grave, etc (1).

Per interpretare correttamente i risultati, è fondamentale conoscere quale test viene impiegato nel Vostro Ospedale, informandovi presso i Laboratori Analisi. Per ulteriori informazioni sulle caratteristiche analitiche, vi segnaliamo questo documento dell’International Federation of Clinical Chemistry.